简称:
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根据世界卫生组织报告,2018年有210万例新发肺癌病例,其中土耳其、日本、中国、美国和英国的发病率最高。肺癌是一组异质性肿瘤,分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。包括50多种不同的组织学亚型,例如,NSCLC又分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。
近年来,肺癌治疗取得了相当大的进展,最初仅限于细胞毒化疗。化疗药物阻断细胞周期,攻击快速分裂的细胞。这种传统的治疗方法特异性较低,既会攻击正常细胞,也会攻击癌细胞,导致显著的副作用。癌症治疗的最新进展包括靶向治疗,这种药物可以阻断仅在肿瘤细胞中过度表达或过度活跃的特定分子。靶向治疗大致有三种类型:单克隆抗体、小分子抑制剂和免疫毒素。
肺癌治疗的突破主要体现在患者5年生存率的提高上,从20世纪70年代早期的10.7%上升至21世纪10年代的19.8%。然而,仍然存在一些挑战,如发现新的驱动基因改变,了解耐药机制,发现新疗法的疗效预测因子。NSCLC约占所有肺癌病例的85%,近年来晚期肺癌的治疗经历了从细胞毒性治疗到靶向治疗的转变,下文将重点关注NSCLC的治疗新靶点。
抗EGFR药物
表皮生长因子受体(EGFR)基因是NSCLC的主要驱动基因之一。2016年的一项荟萃分析发现,约32.3%的NSCLC肿瘤存在EGFR基因突变。这种突变在女性中(比男性高19.7%)、亚洲人(比北美人群高52%)、非吸烟者(比过去或者当前吸烟者高27.8%)和腺癌患者中(比其他组织类型高26.3%)更为常见。
抗EGFR治疗包括酪氨酸激酶抑制剂(TKI),是结合EGFR受体的靶向药物。第一代药物以可逆的方式与EGFR的ATP位点结合并抑制磷酸化,阻断EGFR相关的信号通路。第二代TKI通过引起EGFR的催化结构域的共价修饰,不可逆地阻断了该蛋白的酪氨酸激酶活性。第一代TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼;第二代TKI包括阿法替尼和达克替尼。各种III期临床试验均显示出,晚期NSCLC中第一代和第二代TKI相比铂类化疗的益处。
第一代和第二代TKI的疗效取决于EGFR所携带的突变。大约70%的EGFR突变肿瘤对TKI有临床反应;剩下的30%对TKI药物一开始就耐药(称为原发耐药),对TKI治疗没有反应,与EGFR外显子20复制或其他突变有关,如PTEN和PIK3CA。尽管有良好的结果,第一代和第二代TKI有相当大的毒性。这些药物可能引起诸如口腔炎、腹泻、皮疹和甲沟炎等副作用,约40%的人群需要降低剂量。
靶向T790M的药物
为克服T790M导致的耐药,奥西替尼、美雷替尼和rociletinib等第三代TKI药物应运而生。这些药物不可逆地与T790M突变的EGFR蛋白高效结合,有效抑制癌症生长,第三代TKI的毒副作用更少。III期AURA研究发现,与NSCLC的标准化疗相比,奥西替尼的PFS增加了5.7个月,疾病控制率(DCR)增加了19%。FLAVUR 的 III期研究比较了奥西替尼和第一代TKI,发现PFS有所增加,从10.2个月延长到18.9个月。
ALK抑制剂
在NSCLC患者中,间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因突变也是是药物治疗的常见靶点,约有5%的患者存在这种突变。克唑替尼是一种ALK抑制剂,在一项开放标签的3期临床试验中,针对ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗,对克唑替尼与标准化疗的疗效进行了比较。结果显示,与化疗组相比,克唑替尼组的PFS明显更长(10.9个月vs. 7.0个月),然而,中位总生存期却没有显示出显著优势。克唑替尼组有恶心、疲劳、呕吐、食欲减退等不良反应。III期PROFILE 1014试验,也比较了克唑替尼与化疗作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗方案的疗效。克唑替尼每天两次,每次250mg;化疗组给予培美曲塞500 mg/m2 +顺铂75/m2或卡铂静脉注射,每3周一次,最多6个周期。结果显示,克唑替尼组的中位总生存期尚未达到,而常规化疗组的中位总生存期为47.5个月。
阿来替尼是一种高选择性ALK抑制剂。在一项随机、开放标签的3期临床试验中,研究者比较了阿来替尼(600mg,每日2次)和克唑替尼(250mg,每日2次)对ALK阳性NSCLC患者的疗效。结果显示阿来替尼组的PFS率较高(68.4% vs. 48.7%)。与克唑替尼相比,阿来替尼组的3级或5级不良事件更少(41% vs 50%)。
一项随机III期试验招募了303名以前未接受过化疗的患者,接受阿来替尼(600mg,每日两次)或克唑替尼(250mg,每日两次)治疗。在中位随访17.6个月(克唑替尼)和18.6个月(阿来替尼)期间,阿来替尼组和克唑替尼组疾病进展发生率分别为41%和68%。在阿来替尼组中有82.9%的患者有缓解,克唑替尼为75.5%。阿来替尼组3 - 5级不良事件发生率较低(41 vs 50%)。
c-MET抑制剂
c-MET蛋白是NSCLC进展的另一个关键因素,使其成为新的希望靶点。靶向c-MET激活机制的药物是治疗NSCLC的重要手段,这些药物包括MET酪氨酸激酶活性抑制剂(克唑替尼,特泊替尼,卡马替尼),针对MET(奥那妥组单抗)或HGF (利妥木单抗)的单克隆抗体。
AcSe II期试验发现,克唑替尼用于MET突变患者的ORR为36%,MET扩增患者的ORR为32%。METROS II期试验发现,接受克唑替尼治疗的MET突变或扩增患者的中位ORR为27%,PFS为4.4个月。
对卡马替尼的试验显示了更有希望的结果。卡马替尼主要靶向扩增和第14外显子突变的MET。GEOMETRY Mono-1试验研究了卡马替尼在晚期NSCLC中的疗效,结果显示ORR为71.4%,缓解持续时间为8.41个月。该研究还发现,与之前治疗的患者相比,既往未治疗过的患者PFS高了近4个月。
在对MET扩增和EGFR突变患者进行分析的II期JO28638试验中,与厄洛替尼相比,奥那妥珠单抗的ORR为68.9%,PFS为8.5个月。另一项对奥那妥珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞进行的研究发现,加用奥那妥珠单抗并不能带来益处,只会增加不良反应的发生率,如外周水肿和血栓栓塞。抗HGF抗体利妥木单抗的研究中,显示DCR为60%,PFS为2.6个月。
参考文献:
J Clin Med. 2020;9(11): 3543.
京东健康互联网医院医学中心
作者:卢秀玲,毕业自北京大学公共卫生学院,曾在某知名医学网站担任医学总编辑,负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。
对于中医而言,更加关注得病的“人”,不是疾病本身,这点与西医完全不同。
中医认为,人生病必定是阴阳气血的失衡,不论是外邪入侵,还是内脏失和,通过四诊和参,辨证论治,经过药物或非药物疗法,最终达到“阴平阳秘,精神乃治”。
参考文献:
[1]丁盛玲.盆底重建术的术前与术后护理体会[J].中国临床保健杂志,2011,14(04):445.
[2]张志霞,顾雪敏,李怀芳.加速康复外科在盆底重建围手术期中的应用进展[J].同济大学学报(医学版),2021,42(06):846-852.
[3] 张园红.综合护理干预方案对盆底重建术后尿潴留的预防作用[J].河北北方学院学报(自然科学版),2021,37(08):25-26+29.
[4]石俊静,职梅,路萍.围术期护理对行盆底重建术治疗的盆底功能障碍性疾病女性患者的干预效果[J].慢性病学杂志,2021,22(06):877-879.DOI:10.16440/j.cnki.1674-8166.2021.06.016.
[5]张晓丽,陈海燕.中老年女性全盆底重建术围手术期护理体会[J].青海医药杂志,2013,43(12):41-42.
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水肿,炎症,疼痛等症状,一定程度上将影响手术的正常进行,甚至影响未来康复的结果。在骨科手术前,往往都需要消炎,消除水肿,才开始骨科手术。因此。
临床上常用RICE原则处理急性期损伤处,即保护、休息、冷敷、加压、抬高。从损伤发生直至手术后恢复期,都应按照RICE原则进行处理,可以降低二次损伤风险,减少肿胀,减轻疼痛,提高手术质量,加快术后康复的速度。
如何实施RICE原则
1)休息(R):患者当立即停止一切需要损伤部位参与的活动,尤其是会造成二次损伤活动,如扭转、弯曲等。必要时使用护具固定损伤部位。
2)冰敷(I):使用冰袋固定于损伤处或损伤处周围,进行降温。建议在24小时内间断性重复多次,单次不超过20分钟。
3)压迫(C):使用毛巾、压力带等包裹受损部位,对损伤局部或周围进行压迫时,不宜缠绕得过紧,以表皮微微凹陷即可,避免液体回流受阻。
4)抬高(Elevation):患者应是损伤部位放松,并将损伤侧抬高于心脏,这样有利于损伤部位的液体回流。以膝关节患者为例,患者仰躺在床上,并在小腿下方放置垫子垫高受伤下肢。
冷敷联合加压将产生更明确的疗效!
以上讲到了急性期骨科康复的重要流程,而在急性损伤出现的时刻越是简单治疗方法和和操作,越能最大限度的降低患者的焦虑心情,有效提高患者术后恢复速率。
目前联合冷敷和加压的治疗方式从操作上降低了患者独立操作的难度,采用包裹式的固定带能够更好的促进血管收缩、减轻局部炎症反应和疼痛。同在冷敷治疗的同时对关节有一定的压迫作用,有利于减轻局部出血和肿胀。采用可冷敷加压的固定带配合骨科手术准备,也可以实现控制水肿、减轻炎症,缓解局部疼痛,有利于术后康复的顺利开展。
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我们家孩子从小特别内向,因为我们当时考虑是想有个独生子女,所以他就没有其他的兄弟姐妹。孩子现在已经在幼儿园上中班了,老师每次跟我反映孩子的,总是说孩子不怎么爱说话,喜欢一个人独处玩具,平常我们做一些团队活动的时候,孩子也总是容易老的,建议家长平常可以多跟孩子沟通一下,开展一下他的社会活动生活,让孩子可以更加好的融入这个集体。
步骤/方法:
注意事项:每个孩子对于社会的适应能力都是不同的,关键在于看家长从小是如何培养的,我们要培养出一个有独立性,有创造力,能够与人沟通的孩子是非常困难的,所以教育孩子也是一门技术问题,家长一定要好好的学习。
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