深圳市龙岗区第四人民医院百门前社区健康服务中心

20世纪90年代末以来，可切除性局部晚期直肠腺癌(LARC)的综合治疗已成为常规策略，成功延长了患者生存期。近年来，一刀切的治疗策略受到挑战，与此同时，对新辅助治疗与肿瘤长期预后相关性的认识提高，个体化治疗发挥着越来越重要的作用。过去十年来治疗方法迅速发展，使得临床II期(T3-T4, N0)和III期(Tany, N1-N2)直肠癌的治疗有了多种选择。当前的前瞻性试验聚焦研究疾病复发和远处转移的主要治疗策略，此外，直肠器官保留是一个有前景和越来越重要的研究重点。

辅助化疗

辅助化疗(ACT)仍然是指南推荐的LARC综合治疗中的一种方法，预期目标是根除微转移性疾病。然而，对所有新辅助放化疗和TME(直肠系膜全切除)术后的临床II期和III期直肠癌患者采用ACT，支持这一建议的数据仍有限，因此 常规应用ACT仍存在争议。

事实上，ACT用于LARC患者，很大程度上是根据结肠癌大型试验的获益外推的，这些试验评估了5-氟尿嘧啶（5-FU）和奥沙利铂在淋巴结阳性结肠癌中的作用。也有一些随机试验评估了ACT在直肠癌患者中的作用，然而，大多数试验都有显著局限性，例如放疗和化疗方案存在差异以及对预定治疗策略的依从性不佳。这些试验显示，与观察组相比，新辅助放化疗后接受ACT的患者，并未显示生存获益或无病生存期(DFS)的改善。

ADORE试验根据病理学将接受过新辅助放化疗的高危患者（ypT3-ypT4或ypN阳性）随机分配接受5-FU+亚叶酸钙或叶酸、氟尿嘧啶+奥沙利铂（FOLFOX）辅助治疗4个月。FOLFOX组的6年DFS得到改善（68% vs 57%），然而，这一获益仅在III期患者中明显，II期患者不明显。尽管DFS有所改善，但6年OS(总生存率)并无差异（78% vs 76%），提示 只有某些亚组患者可能受益于以奥沙利铂为基础的ACT辅助疗法。

进行放化疗和TME之后，是否应该对所有患者或特定患者给予ACT仍是一个争论话题。除此以外， 化疗的最佳持续时间也不清楚。常见的策略是，2个月的5-FU为基础的化疗加放疗，之后进行4个月的FOLFOX辅助化疗，即累计6个月疗程的化疗。这一疗程是基于MOSAIC试验的结果，即6个月的FOLFOX方案可作为淋巴结阳性结肠癌的治疗标准。近期的IDEA协作研究中，探讨了结肠癌较短时间辅助治疗的策略，可能在未来几年会影响直肠癌化疗的持续时间。

在许多直肠癌试验中，一个重要但经常被忽视的问题是 ACT的耐受性和依从性差。在EORTC 22921试验中，57%的患者没有接受或未完成预期的ACT疗程。其他研究报告，只有61%的患者接受了术后化疗。

新辅助化疗

理论上讲，新辅助 INCT(诱导化疗)具有许多优势，目前已被NCCN指南所接受。手术之前早期应用细胞毒化疗有可能消除肿瘤的隐匿性微转移。对化疗的反应也可以帮助定义预后良好或不良的患者组，并预测对放疗的反应。除了这些理论上的考虑，也有研究显示，INCT肿瘤缩小和降期的作用可增加pCR率，有可能扩大适合直肠器官保留的患者比例。

在放(化)疗后、手术前进行 巩固化疗(CCT)可能导致局部受损但同时也可能会改善患者生存，患者对细胞毒性化疗的敏感性增加，从而防止肿瘤复发并改善预后。与INCT相似，CCT也可增加cCR和pCR率，但与DFS和OS改善的直接相关性尚不确定。

OPRA试验直接比较了INCT和CCT，结果显示CCT组的三年直肠器官保留率更高（58％vs 43％；P = 0.01）。但是，INCT和CCT组的3年DFS和无转移生存率无差异，3年DFS率分别为78％和77％，3年远处无转移生存率分别为81％和83％。2019年发表的CAO/ARO/AIO-12试验比较了INCT与CCT，显示CCT组的pCR数值更高（25％ vs 17％）。 在新辅助治疗中添加化疗是否会改善OS尚无定论，需要更长的随访时间；但很明显，pCR率增加了，而且可为相当多的LARC患者提供器官保留的可能性。

新辅助放射治疗

早期的随机试验显示出术后放化疗对OS、DFS和局部控制的益处，随后一项德国试验奠定了50.4Gy（25-28分割）术前放化疗可用于LARC。尽管高质量的直肠MRI已得到广泛应用，但仍有一些患者可能会过度分期从而接受了不必要的新辅助放化疗。ESMO指南推荐早期风险和中等风险的直肠癌患者最好仅进行直肠切除来治疗，避免骨盆放疗的毒性。

最佳放疗方案仍有很多争论。尽管长程CRT是常用策略，但 术前短程放疗（SRT）也是一种有效的替代方法，无需同时进行化疗。采用非最佳直肠手术（即未采用TME）的一项研究中，SRT改善了肿瘤学结局，后来在TME手术的随机试验中也得到证实，这项开创性的荷兰试验显示，与单纯手术相比，加上SRT的局部复发风险降低了50％；两组间的OS无明显差异。

一项荟萃分析比较了SRT和CRT治疗II期和III期直肠癌的疗效，5年DFS或OS无差异，但相比SRT组，CRT组的局部复发率降低。从现有证据看来，尽管首选的新辅助放疗方法尚不完全清楚，但与CRT相比，SRT成本更低，对患者更友好，并且3级和4级急性毒性发生率较低，因此可以提高依从性。

外科手术的时机

即使新辅助治疗取得较大进展，但要想治愈不可避免需要手术切除。不完整的TME将导致直肠系膜组织残留，存在潜在疾病，从而导致盆腔局部复发。关于手术时机， TME通常被推荐在SRT的1周内或放化疗后6-8周内进行。GRECCAR6试验报道，与7周间隔相比，放化疗后11周间隔与更高的术后并发症相关。但其他大型研究没有显示出时间间隔与手术并发症的关系，因此，延长时间间隔也许是可以接受的。

参考文献：

CA Cancer J Clin. 2021 Feb 16. doi: 10.3322/caac.21661. 

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作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

挤痘痘真的会引发颅内感染吗？

糖尿病（diadetes mellitus，DM）是一种内分泌和代谢性疾病，90%以上患者为 2 型糖尿病（T2DM），主要是因为 胰岛素分泌不足，或 机体靶器官对胰岛素敏感性降低，表现为血糖升高，以及多饮、多食、多尿、消瘦、乏力等症状，或伴有血脂异常等。除了胰岛素分泌异常外，还与遗传因素、血脂代谢异常、饮食习惯及生活习惯等密切相关。研究发现，95%的 T2DM并无典型的“三多一少”症状，60%患者在体检时发现血糖异常升高，但是临床症状却不明显，甚至毫无症状，被称为无症状 2 型糖尿病或糖尿病前期，针对这类患者，中医的“辨病-辨证”诊疗模式成为诊疗新路径。

T2DM 属于中医“消渴病”范畴，长期嗜食膏粱厚味、醇酒炙食，使形体肥胖，甘肥厚味蕴而为热，阻滞气机，发展为“消渴”，即临床期糖尿病。对于前期无症状糖尿病患者，中医命名为“脾瘅”，其病机特点为脾虚失运、谷精壅滞，病情进一步可发展为“消渴病”。《素问·奇病论》曰：“有病口甘者，此五气致之也，名曰脾瘅，脾为之行其精气，津液在脾，故令人口甘也，此肥美之所发也。此人必数食甘美多肥，肥者让人多热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”对于临床这种“无证可辨”、“未病状态”，《黄帝内经·素问》曰：“是故圣人不治己病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也。”中医“治未病”思想可以很好的应用其中，体质干预便是其中的一个有效方法，王琦院士根据中医学整体观念将中医体质分为九种，体质是受先天与后天影响，并非一成不变，具有可调节性，通过后天的调节达到机体平衡，从而实现未病先防的目的。

T2DM 患者体质分 布 特点

中华中医药学会 2009 年发布的《中医体质分类与判定》对 T2DM 进行体质分类，其中痰湿质、湿热质、阴虚质、气虚质、阳虚质、平和质是主要体质类型。临床调查发现，T2 DM 患者痰湿、阴虚和气虚质人数最多。

不 同 体质的治 则 方 药

痰湿质

一项探讨肥胖人痰湿体质与糖尿病的相关性的研究，发现在 370 例患者中，痰湿体质的发生率是 64. 94%，其中肥胖人痰湿体质的发生率为 98. 93%。如今社会生活中，人们生活方式、饮食习惯不合理，缺乏运动，过食肥甘厚味、生冷、饮酒，日久损伤脾胃，体内水液运化失司，酿生痰湿，流注脏腑，外溢肌肤，可见形体肥胖，形成痰湿体质，痰湿内蕴日久化热，热伤津液，形成阴虚燥热，可发为脾瘅。

临床中表现为：体形肥胖，腹部增大，面部油脂分泌旺盛，汗出而黏，胸闷，痰多，口黏腻或甜，喜食肥甘厚腻之品，舌苔白厚腻，脉滑。调体法则：健脾化痰、理气化湿，用药可选麸炒苍术、佩兰、茯苓、泽泻、姜厚朴、陈皮、冬瓜皮、玉米须、白茅根、姜半夏、川牛膝、升麻、甘草等。

湿热质

王冰注曰：“瘅，谓湿热也。”提到了湿热在消渴发病中的影响。湿热体质的形成：内因主要为个人先天禀赋、湿热内蕴；外因主要表现为外部的气候变化、饮食结构的改变。诸多原因导致机体代谢缓慢，代谢废物在体内堆积，久则酿湿，湿热内蕴，使形体肥胖。王冰曰：“膏粱之人内多滞热，外湿内侵，中热相感放在阳旺之体，湿病多归于阳明，阳明为燥土，湿邪易从热化而发湿热。”

临床中表现为：体形肥胖，面垢油光，易生痤疮，口苦口干，身重困倦，大便黏滞不畅或燥结，小便短黄，男性易阴囊潮湿，女性易带下增多，舌质偏红、苔黄腻，脉滑数。调体法则：清热祛湿，葛根芩连汤为基本方加味，用药可选薏苡仁、滑石、葛根、黄连、黄芩 、栀子、泽泻、川木通、车前草、生地黄、淡竹叶、甘草等。

气虚质

该类患者以气虚、脏腑功能低下为主要特征的一种体质状态。气虚则气血津液输布无力，三焦气化失常，可致水湿内停，痰湿内生，日久可致脾气亏虚，水谷运化失常，水谷精微郁遏中焦，郁久化热，终可致脾瘅。然而，人体的精、气、血、津液之间是相互联系、相互转化的，气虚影响气血津液运行，易兼夹血瘀、痰浊，临床治疗中也应兼顾其它体质。

临床中表现为：平素语音低弱，气短懒言，容易疲乏，精神不振，易出汗，舌淡红、舌边有齿痕，脉弱。调体法则：健脾补气，以四君子汤为基础方，药物可选太子参、黄芪、麸炒白术、茯苓、枳壳、升麻、淡竹叶、甘草等。

阴虚质

随着病情进展，中焦运化失司日久影响其它脏腑，患者阴津亏虚、燥热偏盛，肾阴亏虚不能濡养五脏六腑，气化失常，亦可见湿热困阻。患者临床表现为：体形偏瘦，手足心热，多食易饥饿，口燥咽干，鼻干，喜冷饮，夜尿增多，大便干燥，舌红少津，脉细数。调体法则：滋阴清热，六味地黄丸为基础方，药物可选：枸杞子、女贞子、墨旱莲、生地黄、山萸肉 、牡丹皮、山药、北沙参、麦冬、泽泻、菊花等。

阳虚质

从中医学的整体观念与脏腑理论来说，疾病日久，伤及阴阳，阳气是安身立命之根本，脾肾阳虚，运化散精功能不良，则痰浊、水饮、湿毒、瘀血等有形之邪丛生，随气机升降出入，阻滞脏腑肢节脉络, 影响脏腑功能，因而变证百出。

临床表现为：平素畏冷，手足不温，喜热饮食，精神不振，舌淡胖嫩，脉沉迟。调体法则：温阳补肾，金贵肾气丸或二仙汤为基础方，药物可选：附子、肉桂、熟地黄、山萸肉、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻、干姜、枳壳、炙甘草等。

平和质

平和体质患者暂时未出现气血阴阳偏颇体质，临床中可见患者体形健壮，面色、 肤色润泽，头发稠密有光泽，目光有神，鼻色明润，嗅觉通利，唇色红润，不易疲劳，精力充沛，耐受寒热，睡眠良好，胃纳佳，二便正常，舌色淡红、苔薄白，脉和缓有力。主要的调体法则：平调益气阴，药物可选：太子参、麦冬、麸炒白术、茯苓、枳壳、陈皮、淡竹叶、甘草。

体质干预手段多样，不仅仅是中药治疗，还有食膳、针灸、推拿、气功等等。

参考文献：“辨病辨体”诊疗模式论治“无症状”2 型糖尿病应用心得[J].中医杂志：1-4.

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作者介绍：吴迪，博士，中医内科学，科研创新项目“中医药防治慢性肠道病 IBS 的研究”，通过临床双盲双模拟RCT研究方案，探讨痛泻安肠方对肝郁脾虚腹泻型IBS。和胃降逆方对 NERD 大鼠 PAR-2/TRPV1 信号通路的影响”，从内脏高敏角度探讨和胃降逆方治疗 NERD 的可能机制

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通常根据增生性和膜性组织学，蛋白尿临床特征，肾小球滤过率降低等指标，对重度狼疮性肾炎进行分类。从过往的历史数据来看，重度狼疮性肾炎诱导治疗6个月后，完全缓解率还不到40％，缓解持续时间的数据是基于静脉使用环磷酰胺（CYC）的早期NIH试验得到的。实际上， 环磷酰胺和霉酚酸酯目前被普遍认为是狼疮性肾炎诱导治疗的标准疗法，但都没有被提交给美国FDA或欧洲药品管理局（EMA）进行批准过。

过去几十年来，针对狼疮性肾炎更有效治疗方法所开展的研究，集中在免疫抑制剂和生物制剂，以及对已有药物的探索，例如钙调神经磷酸酶抑制剂。最近，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表了两项研究，重点介绍了狼疮性肾炎治疗新药物的探索，一个贝利木单抗，另一个是达雷木单抗。

贝利木单抗的效果

BLISS-LN试验[1]研究了生物制剂贝利木单抗的疗效，贝利木单抗是靶向B细胞活化因子的单克隆抗体，已经被FDA批准用于治疗中度至重度的非肾性狼疮。该研究纳入了448例活动性III型或IV型以及单纯V型狼疮性肾炎患者，比较了在环磷酰胺/硫唑嘌呤或霉酚酸酯基础上添加贝利木单抗或安慰剂的疗效。主要结局定义为完全和持续的肾脏缓解，不是6个月也不是1年，而是104周时的完全肾脏缓解。

结果发现，在104周时，贝利木单抗组的肾脏完全缓解率（67/223，30％）要显著高于安慰剂组（44/223，20％）。贝利木单抗治疗组中，肾脏有关的事件例如蛋白尿增加，肾功能受损或死亡事件也明显减少。这项针对活动性狼疮性肾炎患者的随机对照试验表明，接受贝利木单抗加标准疗法的患者，相比单纯接受标准疗法的患者， 肾脏缓解方面的疗效更好。

狼疮性肾炎领域是一个药物研发失败很多的领域，上述研究的结果带来了非常大的希望。但是，要注意的是，两组的缓解率差异只有10%，入组患者在治疗两年后，一半以上的患者没有出现肾脏缓解。环磷酰胺诱导治疗的患者，其情况远不及霉酚酸酯治疗的患者，在入组时病情似乎就更加严重，这也可能引入了偏倚。上述不足为实际诊疗过程中诱导治疗添加贝利木单抗遗留了 诸多问题：

是否所有重度狼疮性肾炎患者都应该接受环磷酰胺/霉酚酸酯等标准疗法联合贝利木单抗的诱导治疗？蛋白尿水平较轻的患者，是否单药治疗就有效，从而可以避免额外费用和不良事件？如果早期没有反应，什么时候应该撤药或添加其他药物？每周皮下注射贝利木单抗是否具有相同的疗效？如果出现部分缓解，该怎么办？在完全肾脏缓解的情况下，超过104周后应继续治疗多长时间？如果要考虑减少维持治疗，哪种药物应该先逐渐减量，贝利木单抗或霉酚酸酯？

以上部分问题的答案可能来自重复肾活检，尤其是针对部分缓解的情况。 肾脏活动和慢性指数的测量可能是目前评估长期结局的最佳方法。寻找能够反映组织病理学结局并准确反映长期结局的生物标志物，可能会减少对重复肾脏活检的需求。2020年度美国风湿病学院会议提出了几种令人兴奋的方法，包括尿液蛋白组学以及基因表达的纵向分层，以发现活动性狼疮性肾炎和对治疗有反应的患者。例如，尿蛋白组学分类可预测肾脏活动和慢性指数，并可预测狼疮性肾炎的治疗反应。

达雷木单抗的疗效

另一个需要关注的问题是，标准治疗无效的狼疮性肾炎患者，无论是霉酚酸酯和环磷酰胺互相换药，还是通过添加利妥昔单抗，均无疗效，应该如何处理。

在威胁生命的情况下，患者通常没有足够时间去参加一项随机临床试验。批准用于另一种疾病，具有不同作用机制的已有药物可能会给某些患者带来希望。《新英格兰医学杂志》上发表的一项病例报告[2]采用了这种方法，引入了达雷木单抗这个药物，该药物是靶向cd38的人单克隆抗体，已被批准用于治疗多发性骨髓瘤。

病例报告中其中一名患者为50岁女性，尽管采用了霉酚酸酯、环孢霉素A和糖皮质激素治疗，仍具有活动性狼疮性肾炎，并伴有肾病综合征、心包炎、关节炎和皮疹，先前使用硼替佐米、霉酚酸酯和环磷酰胺治疗时，未能诱导持续性缓解。

患者继续采用环孢菌素A以外的药物维持治疗，并接受达雷木单抗治疗，一周一次，持续4周。治疗后，尿蛋白从6362mg/g肌酐降至1197mg/g肌酐，12个月随访期中，血肌酐水平也逐渐恢复正常。超声心动图显示心包炎完全消退，心输出功能得到改善，患者的关节炎和皮疹也得到解决。达雷木单抗没有产生不良反应，也未观察到输液相关反应。

但是， 如果想批准达雷木单抗或任何现成药物来治疗难治性狼疮性肾炎，还是需要进行随机对照临床试验。在设计研究方案时，必须考虑到既往使用的诱导治疗方案的药物累积效应，以及新药物应使用多长时间或多少剂量的问题。例如，多发性骨髓瘤患者中，达雷木单抗的中位缓解持续时间是小于8个月的。此外，这些新药的费用也将是一个考虑因素。

为什么这两项研究很有价值？

《新英格兰医学杂志》上的这两项最新研究，都强调了应考虑对狼疮性肾炎患者采用新药物，无论是早期诱导阶段，还是难治性狼疮性肾炎的治疗，以及复发的长期预防等都需要新药物。考虑到医生的临床实际使用问题以及FDA和EMA等监管机构的批准要求，严格方案设计至关重要。

参考文献：

1. N Engl J Med. 2020;383:1117–1128

2. N Engl J Med. 2020;383:1149–1155

3. Kidney International. 2021;99: 298–300

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作者：杨超，毕业于北京大学医学部，现在北京大学第一医院工作，研究方向为慢性肾脏病。

参考文献：

[1] 支气管扩张症专家共识撰写协作组, 中华医学会呼吸病学分会感染学组.中国成人支气管扩张症诊断与治疗专家共识 [J].中华结核和呼吸杂志 , 2021, 44(4): 311-321.

[2] 梁艳等. 支气管扩张症的治疗概述及进展[J]. 中西医结合心血管病杂志, 2018, 6(31):173-176

[3] 冯明发,张薇.支气管扩张症合并慢性阻塞性肺疾病的研究进展[J].临床与病理杂志,2021,41(10):2461-2467.

[4] 彭翠兰.成人支气管扩张症病原菌分布及咯血原因分析[J].中外女性健康研究,2019(03):119-120.

[5] 徐小勇,施毅.支气管扩张的诊断和治疗进展[J].中国呼吸与危重监护杂志,2017,16(02):186-190.

[6] 杨妹,霍建民.支气管扩张病因相关疾病的研究进展[J].临床肺科杂志,2022,27(04):607-611.

[7] 刘雪健,王佳贺.支气管扩张症微生物感染的研究进展[J].中国医科大学学报,2022,51(03):263-266.