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小细胞肺癌的免疫治疗策略

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针对广泛期或复发性小细胞肺癌（SCLC）患者，免疫检查点抑制剂（ICI）已被批准用于一线和三线治疗，研究显示，一线治疗中化疗加阿特朱单抗可改善患者总生存（OS）。但是仍然有很多工作需要做，包括确定最佳的治疗策略和预测性生物标志物。近日，《Nature Reviews Clinical Oncology》上刊登了一篇综述，详细描述了小细胞肺癌免疫治疗临床疗效、生物标志物相关的最新证据，以及正在开展的临床研究情况。
图源：《Nat Rev Clin Oncol》官网

一线治疗
有几项III期试验探索了ICI+化疗用于小细胞肺癌一线治疗的有效性。一项III期RCT纳入了广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，比较CTLA-4单克隆抗体伊匹单抗+依托泊苷+顺铂或卡铂与安慰剂+上述化疗药物的疗效。患者先接受两个周期的化疗，然后被随机分组接受两个周期的伊匹单抗（10 mg/kg）+化疗或安慰剂+化疗，然后再接受两个周期的伊匹单抗或安慰剂治疗。共954名患者接受治疗：伊匹单抗组478例，对照组476例。伊匹单抗相比安慰剂中位PFS有明显改善（4.6个月vs 4.4个月； P=0.016），但中位OS并没有显著改善（11.0个月vs 10.9个月；P = 0.38），两组的客观缓解率（ORR）也没有差异（两组均为62％）。

IMPower-133试验在ES-SCLC患者中评估了阿特珠单抗联合卡铂+依托泊苷的疗效。在这项安慰剂对照的III期RCT中，共招募了403位患者：化疗+阿特珠单抗组201例，化疗+安慰剂组202例。化疗+阿特珠单抗组的中位OS显著改善（12.3个月vs 10.3个月；P= 0.007），中位PFS也显著改善（5.2个月vs 4.3个月；P = 0.02）。FDA基于此试验批准了阿特朱单抗联合卡铂和依托泊苷用于ES-SCLC患者的一线治疗。

2019年9月，CASPIAN试验报道了抗PD-L1抗体德瓦鲁单抗+依托泊苷+顺铂或卡铂在未经治疗的ES-SCLC35患者中的疗效。在这项开放标签、随机、III期试验中，有268例患者接受了德瓦鲁单抗+化疗，269例患者仅接受化疗。与IMPower-133试验的结果类似，与单纯化疗相比，德瓦鲁单抗组中位OS显著改善（13.0个月vs 10.3个月；P = 0.0047）。而且德瓦鲁单抗组的ORR也有所改善（79.5％vs 70.3％）。

一线单药或联合用药维持治疗
针对ES-SCLC患者进行的一项单臂II期研究，评估了ES-SCLC患者在接受含铂药物和依托泊苷诱导治疗后使用派姆单抗单药维持治疗的疗效，该研究纳入了45例在4-6个周期化疗后无疾病进展的患者。患者在化疗完成后的8周内开始派姆单抗维持治疗，开始中位时间为5周。从结果看来，PFS结局令人失望，中位数为1.4个月，一年PFS为13％；中位OS为9.6个月，1年OS为37％。

还有研究评估了SCLC患者中抗PD-1或PD-L1联合伊匹单抗的维持治疗疗效。在CheckMate-451试验中，研究人员评估了诱导化疗后使用纳武单抗+伊匹单抗（n = 279）和纳武单抗单药（n = 280）维持治疗的疗效，对照组在维持期仅使用安慰剂（n = 275）。结果显示，不管是接受免疫疗法联合维持治疗，但是纳武单抗单药维持治疗，相比安慰剂，中位OS均无显著改善（中位OS：9.2个月和10.4个月vs 9.6个月），PFS的改善也无统计学意义（中位PFS：1.7个月和1.9个月vs 1.4个月；P = 0.72和P = 0.67）。

但上述研究的亚组分析显示，完成化疗后5周内接受纳武单抗维持治疗的患者，OS可显著改善，该结果可能反映了纳武单抗用机制的差异或存在选择偏倚的可能。总体来说，该III期RCT的阴性结果以及免疫疗法+化疗在一线治疗中的成功，已取代了ES-SCLC患者化疗后使用免疫治疗单药维持治疗的策略。

二线或更后续的单药治疗
对于晚期SCLC患者（无论PD-L1状态如何），纳武单抗或派姆单抗已获FDA批准作为其三线治疗或后续的治疗策略。FDA根据CheckMate-032试验的数据批准了纳武单抗，该试验评估了铂类治疗后疾病进展患者，纳武单抗单药疗法对比纳武单抗+伊匹单抗的疗效。在纳武单抗单药治疗的98名患者中，41％接受了二线治疗，56％接受了三线或四线治疗。接受纳武单抗单药治疗的患者的ORR为10％，中位PFS为1.4个月，1年PFS为11％；中位OS为4.4个月，1年OS为33％。

FDA批准派姆单抗是基于KEYNOTE-028和KEYNOTE-158试验。在KEYNOTE-028试验中，24例复发性SCLC患者中，二线治疗中接受派姆单抗占比为12.5%，三线治疗中占比50％，ORR为33％，中位PFS为1.9个月，一年PFS为23.8％；中位OS为9.7个月，一年OS为37.7％。

总结来讲，复发性SCLC患者二线治疗的RCT中，与标准化疗相比，纳武单抗和阿特朱单抗单药均未能改善OS。FDA所批准的纳武单抗或派姆单抗单药治疗，仅在三线或以后治疗中可使用。随着化疗联合阿特朱单抗用于一线治疗的批准，单一免疫疗法不太可能成为广泛的治疗策略。

二线或更后续的联合治疗
CheckMate-032试验中，评估了纳武单抗+伊匹单抗在复发性SCLC患者二线治疗中的疗效。初始为非随机试验，包含纳武单抗+伊匹单抗两种不同剂量组合：纳武单抗1mg/kg + 伊匹单抗3mg/kg；纳武单抗3 mg/kg + 伊匹单抗1mg/kg。治疗共4个周期，随后接受纳武单抗单药治疗直至疾病进展。61例纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg的复发性SCLC患者中，ORR为23％，中位PFS为2.6个月，中位OS为7.7个月。53例纳武单抗3 mg/kg+伊匹单抗1mg/kg的SCLC复发患者中，ORR为19％，中位PFS为1.4个月，中位OS为6个月。

在铂敏感的患者和仅接受过一线疗法的患者，观察到了更高的缓解率。无论PD-L1表达状态如何，都可以观察到缓解。纳武单抗1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg中观察到的结果更有希望，此用药组合还在CheckMate-032的后续随机试验中进行研究，并将这些患者的结果与纳武单抗单药治疗的患者进行比较。

总结
基于IMPower133试验，FDA批准了阿特朱单抗联合化疗用于ES-SCLC患者的一线治疗；基于CheckMate 032、KEYNOTE-028和KEYNOTE-158的数据，批准了免疫治疗用于复发性SCLC的三线及后续治疗。一线治疗的批准是基于RCT显示与单独接受化疗相比，生存有获益；三线治疗的批准基于缓解率有获益。根据CheckMate 032、CheckMate 331和NCCN指南的建议，对于铂耐药的复发性SCLC患者，若一线治疗中未接受过免疫治疗，可考虑二线治疗使用免疫疗法，因为有证据表明这些患者可能可从纳武单抗治疗中受益。而对于最初对铂敏感的局限期SCLC患者，建议再次使用含铂药物或托泊替康后，将免疫疗法留到三线使用。

参考文献：
Nat Rev Clin Oncol. 2020 May;17(5):300-312.

京东互联网医院医学中心
作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。
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内分泌门诊故事3 他为什么越来越丑陋

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内分泌门诊故事3

他为什么越来越丑陋

福建省第二人民医院内分泌科陈耀

不久前，一对30岁左右的夫妻来到我们医院内分泌科就诊。丈夫今年31岁，长的有点丑，最近一个多月来出现口渴多饮多尿消瘦等症状，查空腹血糖、餐后2小时血糖、糖基化血红蛋白和尿糖都很高，被诊断为糖尿病，在外院已经应用胰岛素治疗，血糖仍然降不下来，因此漂亮的妻子陪同丈夫转诊我院内分泌科诊治。通过详细询问病史及体格检查，发现患者的下巴特别宽大、嘴唇肥厚、双手指也非常粗大，就问患者的妻子：“他以前就长这副模样吗?”，“不!他以前长相还挺清秀的，可这两年来，不知怎么的，越来越难看了”。“他以前的鞋子现在还能穿得下吗？”，“根本没法穿了，脚也越来越大!越来越粗了。” “为什外貌发生了这么大的变化不去医院检查一下?”“唉!由于他长期在北方出差，以为是当地的气候条件使人外貌发生了变化，所以没在意。这次由于血糖一直居高不下，症状明显才慕名而来诊治。”

了解病情后，我初步考虑患者可能患了肢端肥大症。肢端肥大症是一种较少见的内分泌疾病，多发生在30—50岁的人群。是由于颅内垂体生长激素细胞腺瘤或生长激素细腺增生，生长激素分泌过多，引起软组织、骨髂、内脏的增生肥大和内分泌代谢紊乱。外貌上主要表现为面貌粗陋、手足末端肥大、皮肤粗厚，骨关节病变。如果脑垂体腺瘤较大，压迫了邻近器官可能出现视野缺损、视力下降、尿崩症等。从外观来看及结合病史、检查，这位病人患肢端大症的可能性很大，但仍需进一步检查，如核磁共振检查等，以便进一步确诊。在治疗上对于脑垂体肿瘤可以采取伽玛刀治疗或手术治疗，以彻底切除肿瘤，根治肢端肥大症。

核磁共振检查提示垂体肿瘤1.8X1.2cm，生长激素检查提示异常升高，确诊肢端肥大症。由于垂体体肿瘤导致了体内的内分泌代谢紊乱，从而使血糖异常增高，出现了严重的糖尿病的症状，称为继发性糖尿病。由于颅内肿瘤较大，需要开颅手术，患者选择到北京天坛医院治疗，切除了脑垂体细胞腺瘤。随访6个月，症状逐步好转，停用胰岛素等降糖药后，血糖都在正常范围或接近正常范围。

这个病例提示我们，如果你或周围的人在较短的时间内外貌有所改变，例如眉弓突出、下巴变宽、嘴唇增厚、手脚变粗，成年人应首先怀疑患肢端肥大症的可能，须及时到医院的内分泌专科做进一步检查。
全膝关节置换康复训练第二阶段：第2-4周

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特别感谢

该科普文章医学专业性内容部分由上海交通大学医学院附属仁济医院骨关节外科岳冰（主任医师）提供/审核
如何快速识别脑卒中？

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卵巢囊肿病因之环境、饮食和激素

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（1）环境与饮食：环境污染、环境恶变、吸烟、电离辐射等都可能对女性生殖系统产生毒性作用，影响生殖系统的机能，对激素的分泌也会造成干扰。研究指出饮食结构的失衡与过量摄入胆固醇，都可能对女性身体机能造成不利影响，诱发卵巢组织异常增生，导致囊肿的形成。

（2）激素水平：卵巢囊肿患者体内激素水平存在明显异常的现象，提示激素在本病发生和发展中起到了重要作用。生活作息混乱、心理压力过大等因素，可造成机体功能、抵抗力和免疫力下降，导致卵巢疾病和内分泌失调，引起卵巢组织的异常增生从而造成囊肿的发生。
备孕女性注意，这个年龄以上怀孕更容易患乳腺癌

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近期伦敦帝国理工学院（Imperial College London）公布了一项为期四年的乳腺癌研究结果——30岁以后怀孕的女性患乳腺癌的风险显著增加。
这项研究使用了基因分析方法，在此类研究中尚属首次。研究人员使用激光提取了各年龄段女性捐献的乳房组织中的DNA并进行分析，随后将分析结果与参考基因组进行比较，跟踪异常细胞的发展。
领导这项研究的贾斯廷·斯特宾（Justin Stebbing）教授表示，虽然这一发现“令人震惊”，但好消息是，基因测序数据有望在未来挽救乳腺癌患者的生命。
他总结道：“根据此次研究的结果，怀孕年龄是罹患乳腺癌的重要影响因素。例如，40岁怀孕的女性患乳腺癌的风险比20岁怀孕的女性高20倍。”
斯特宾指出，从数十亿个数据点中可以看到，随着年龄的增长，细胞突变呈线性增长，但年龄较大的孕妇出现细胞突变的概率猛增。30岁以上的孕妇细胞突变水平上升速度明显，在32岁、35岁，以及40岁这三个节点之后突变幅度出现非常显著的增长。
这项研究通过美国印第安纳州的苏珊·G·科曼组织银行（Susan G. Komen Tissue Bank）获得了29名女性捐献的健康组织样本。
斯特宾解释说：“对于此类研究而言，这一样本数量很大。每个女性的DNA有30亿个碱基对。我们从每个女性身上都能获取大量信息，而这些信息汇总起来就形成了一个巨大的信息宝库。现在，我们将这一宝库与全世界分享。”
斯特宾还指出：“以前的所有相关研究都依赖于从癌症区域附近摘取的组织，或者从乳腺癌患者未患癌一侧乳房摘取的组织。我们首次分析了完全健康的乳腺组织，从而深入了解细胞突变的早期发展。正常组织给我们提供了一个评估不同年龄孕妇乳腺细胞突变的良机。”
与斯特宾共同设计这项研究的比安卡斯特拉·塞莱塞（Biancastella Cereser）博士表示，研究人员对乳房中起重要作用的乳腺导管分支进行了活检，同时也观察了癌症通常开始的地方——上皮细胞，且从乳腺导管分支、上皮细胞，以及周围的组织中都提取了DNA。“以往的研究对结肠和其他器官进行了测序，但没有对乳房进行测序。受荷尔蒙变化的影响，乳房部位的癌症情况更加复杂。”
癌细胞中常见的突变有两种，分别为“乘客突变”和“司机突变”，其中“司机突变”更加危险。令人惊讶的是，研究人员在老年孕妇身上发现的正是“司机突变”。随着年龄的增长，孕妇的乳腺上皮细胞呈线性增生。
该研究发现，高龄怀孕和单纯年龄增长都会引发大量的细胞突变。虽然从未生育的女性基因突变的风险也会随着年龄的增长而增加，但是高龄怀孕面临的突变风险要高得多。
这是全球第一项精确证明癌前突变在乳房中的发生位置以及发生方式的研究。
这项研究存在双重的积极影响。“首先，有了这些数据，我们能够得知需要对哪些孕妇进行密切监测；其次，乳腺癌患者将有望得到与自己的DNA相匹配的药物。”斯特宾评论道。
原文来源：The Telegraph
原文标题：Delaying motherhood until 30s 'significantly raises breast cancer risk'
注：文中图片源自图虫创意
文章转载来源：健康界网站
5.【“医”说（蓬蕊篇）】为什么要用规范化的平台做患者管理？

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特邀嘉宾：北京和睦家医院儿科医生蓬蕊
就医、防疫两手都要抓

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