简称:
TWILIGHT研究的一项新分析表明,在参与研究的皮下冠状动脉介入(PCI)的高危人群中,早期停用阿司匹林并继续服用替格瑞洛单药治疗的益处在女性和男性中是相似的。
但是,在分析中有一些有趣的观察结果表明,这种策略对女性可能有额外的获益。
"这些数据支持在女性和男性中使用替格瑞洛单一疗法,重要的是表明,因为女性的出血率较高,女性出血的绝对风险降低更多,"纽约市西奈山伊坎医学院泽纳和迈克尔·维纳心血管研究所的资深作者罗克萨娜·梅兰(Roxana Mehran)说。
Mehran补充说:“这些数据也支持对女性进行前瞻性的双重抗血小板治疗降级研究的必要性。”
TWILIGHT研究的主要结果表明,在短时间的双重抗血小板治疗后,与持续的双抗治疗相比,替格瑞洛单药治疗策略可减少PCI术后出血或缺血事件高危患者的出血,但不增加缺血事件。
这项新的基于性别的分析由医学博士Birgit Vogel于5月15日在美国心脏病学院(ACC) 2021年线上科学会议上提出。该研究也发表在JAMA心脏病学网站上,与ACC的报告一致。
同样来自维纳心血管研究所的Vogel解释说,鉴于女性PCI术后出血风险高于男性,目前的分析是为了调查TWILIGHT研究的结果是否因性别而异。
“目前的分析表明,虽然女性的出血风险确实高于男性,但调整基线特征后,出血风险不再显著;缺血事件在两性之间是相似的,”她报告说。
她补充说:"结果显示,在经过3个月的双重抗血小板治疗后,在男性和女性中,停用阿司匹林而继续使用替格瑞洛与出血减少和缺血性获益均有关。”
TWILIGHT试验随机化了7119名有缺血性或出血事件高风险的患者,他们至少成功地接受了一个药物洗脱支架进行PCI治疗,并完成了为期3个月的阿司匹林或安慰剂的双重抗血小板治疗,再加12个月的开标签替格瑞洛治疗。
主要结果显示,1年内BARC 2、3或5出血的主要终点在替格瑞洛单药治疗中几乎减半,发生率为4%,而替格瑞洛/阿司匹林组为7.1%(风险比[HR],0.56)。两组的缺血事件相似。目前的分析集中在这些影响是否因性别而异。
Vogel指出,女性占研究人口的23.9%,年龄比男性大,更有可能患糖尿病、慢性肾病、贫血和高血压,而男性则更有可能是正在吸烟者。男性有冠心病病史比例更多,而女性有ACS的 PCI指征可能性更大。
未经调整的结果显示,1年barc2、3、5出血发生率女性(6.8%)高于男性(5.2%),HR为1.32 (95% CI, 1.06 - 1.64)。但在调整基线特征后,这变得不显著(HR, 1.20; 95% CI, 0.95 - 1.52)。
Vogel指出,最严重的出血类型(BARC 3和5)在调整基线特征后并没有明显减弱,HR从1.57降低到1.49。。
死亡/中风或心肌梗死的缺血终点在男性(4.0%)和女性(3.5%)中相似,并且在调整基线特征后没有变化。
在两个治疗组中,BARC 2、3或5出血在男性和女性的蒂卡格雷单一疗法中都得到了类似的程度的减少。这一终点从接受双反板治疗的妇女的8.6%下降到仅接受蒂卡格雷勒治疗的妇女的5.0%(经调整的人力资源,0.62),男子从6.6%下降到3.7%(调整后的人力资源,0.57)。但她指出,女性出血的绝对风险降低幅度更大(3.6%)与男性(2.9%)。
Vogel 评论道:"如果我们在出血方面有相对的风险降低,而阿司匹林的早期戒断在两性之间是相似的,但女性出血的风险总体较高,那么绝对风险就会降低得更大。
死亡/MI/中风的主要缺血终点在蒂卡格雷勒组与男性(调整后的人力资源,1.06)或女性的双反板组(调整后的HR,1.04)中没有增加。
妇女死亡率的进一步降低?
然而,Vogel报告说,与男性相比,女性使用替格瑞洛单药治疗更能降低全因死亡率。
“我们发现治疗效果和性别对全因死亡率(一个预先确定的终点)有显著的相互作用,与双重抗血小板治疗相比,接受替格瑞洛单药治疗的女性患者的死亡率显著降低,但男性患者的情况并非如此。
然而,她补充说,这一观察是基于少数事件,不应该被认为是明确的。
Vogel指出,该研究的分析存在局限性,不能显示男性和女性之间的差异,而且该结果仅适用于PCI术后出血高危人群。
纽约西奈山伊坎医学院的医学副教授,Jacqueline Tamis-Holland医学博士在ACC会议上评论了这项研究,称报告“非常有趣”。
她说:“我们知道,众所周知,女性的出血风险高于男性,但这项特别的研究并没有显示出在调整其他混杂变量后出血风险的差异。”
她补充说:“事实上,人们会认为,旨在减少出血的治疗的相对好处将更有利于女性,但这项分析并没有显示出这一点。”
Vogel回答说,在对基线特征进行调整后,女性与男性中最严重出血类型(BARC 3和5)的HR仅得到最小程度的降低,她说:“这仍然让我们认为,还有其他重要因素可能会导致女性出血风险增加,尤其是更严重类型的出血。”
她指出,虽然男女的出血风险有类似的降低,但对女性的潜在死亡率有益。“问题是,这种死亡率受益是否是因为女性的出血减少可能比男性更多,而现实情况是,我们对此没有很多数据。”
Vogel补充说:“我们很清楚出血和死亡率之间的关系,但是性别对这方面的影响还没有得到很好的研究。”这值得进一步研究,以便为女性制定减少出血的策略,因为这是一个非常重要的问题。
[1] Sue Hughes. Early Aspirin Withdrawal After PCI: More Benefit for Women? - Medscape - May 20, 2021.
[2] Vogel B, Baber U, Cohen DJ, et al. Sex Differences Among Patients With High Risk Receiving Ticagrelor With or Without Aspirin After Percutaneous Coronary Intervention: A Subgroup Analysis of the TWILIGHT Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. Published online May 15, 2021.
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作者介绍:安迪,硕士,秦皇岛市第一医院临床药师,研究方向为心血管疾病慢病管理,为患者提供专业的用药指导,同时为临床医护人员提供最佳用药参考。
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怀孕需要健康的饮食才能孕育出健康的宝宝,包括摄入足够的能量、蛋白质、维生素和矿物质,以满足母亲和胎儿增加的需求。然而,对于许多孕妇来说,饮食中水果、蔬菜、肉类和乳制品的摄入量往往不能满足孕期的需求,并可能导致微量营养素缺乏,在贫困地区这一现象更为突出,故临床上建议采取产前营养补充剂作为辅助补充,最常见的补充剂为铁和叶酸复合制剂(IFA),以及新型的多种微量营养素补充剂(MMS),本文对MMS和常规IFA进行相应的实验数据对比,仅供临床参考,临床医生应根据妇女的具体身体情况和经济条件予以开具。
常规补充剂 铁和叶酸(IFA)是多年来最常用的孕妇营养补充剂,孕妇缺铁是最常见的微量营养素缺乏症,是导致贫血的主要原因。据WHO估计,贫血影响全球40%的孕妇,世界范围内东南亚区域(49%)、非洲区域(46%)和东地中海区域(41%)的患病率最高。据估计,西太平洋地区(33%)、美洲(26%)和欧洲(27%)的发病率较低。因此,妊娠期间补充铁被认为是十分必要的,另外叶酸还建议作为常规孕前及孕期补充,可预防胎儿神经管缺陷。铁和叶酸(IFA)往往联合补充,建议剂量为每日30mg或60mg铁和0.4毫克叶酸。
MMS补充剂 MMS包含维生素A 800µg;维生素E 10mg;维生素D 200 IU;烟酸18mg;叶酸400µg;维生素B1 1.4mg;维生素B2 1.4mg;维生素B6 1.9mg;维生素B12 2.6µg;维生素C 70mg;锌15mg;铁30mg;硒65µg;铜2mg;碘150µg。MMS不仅包括铁和叶酸,其中的钙及维生素也是孕妇孕期易缺乏的微量元素,贫铁地区可选择含有60mg铁的MMS作为补充剂。
数据比较
较多的微量元素种类可能会导致孕妇产生一定的顾虑,难免出现MMS和IFA安全性相关顾虑,下文中的证据分析主要针对这一顾虑展开(对比差异如下图),数据来源为世界卫生组织(WHO),主要研究对象为中低收入国家,其中包含中国,对我国孕妇营养素补充有指导意义。
(图片来源于参考文献)
孕产妇贫血(妊娠晚期Hb < 110 g/L):WHO证据表明,与IFA补充剂相比,MMS可能对孕产妇贫血的影响很小或没有影响(8项试验;风险比[RR]: 1.03, 95%置信区间[CI]: 0.92 - 1.15;高确定性的证据)。
剖宫产:有证据表明,与IFA补充剂相比,MMS对剖宫产率的影响很小或没有影响(四项试验;RR: 1.04, 95% CI: 0.76 - 1.43;低确定性证据,由于研究设计的局限性和不精确性而降级)。
孕产妇死亡率:有证据表明,与IFA补充剂相比,MMS可能对孕产妇死亡率影响很小或没有影响(6项试验;RR: 1.06, 95%可信区间:0.72 - 1.54;低确定性证据,由于设计限制和不精确而降级)。
小于孕龄儿(SGA):有证据表明,与IFA补充剂相比,MMS对SGA新生儿的风险影响很小或没有影响(15项试验;RR: 0.98, 95% CI: 0.96 - 1.00;中度确定性证据,由于怀疑发表偏倚而降级)。亚组结果和敏感性分析限制在10个研究使用0.4毫克叶酸剂量与总体结果一致。另外9项试验;RR: 0.91, 95% CI: 0.85 - 0.98;中度确定性证据,因设计限制而降级。
低出生体重:有证据表明,与IFA补充剂相比,MMS可降低低出生体重新生儿的风险(16项试验;RR: 0.88, 95% CI: 0.86 - 0.91;高确定性的证据)。使用0.4毫克叶酸剂量的13项研究的亚组结果和敏感性分析与总体结果一致。另外证据表明,与IFA补充剂相比,MMS补充剂可能降低低出生体重新生儿的风险(10项试验;RR: 0.87, 95% CI: 0.81 - 0.94;中度确定性证据,由于设计限制而降级)。
早产:有证据表明,与IFA补充剂相比,MMS对早产的影响很小或没有影响(16项试验;RR: 0.94, 95% CI: 0.88 - 1.00;中度确定性证据,因研究设计限制而降级)。使用0.4毫克叶酸剂量的13项研究的亚组结果和敏感性分析与总体结果一致。另外证据表明UNIMMAP的效果可能类似于IFA补充剂(10次试验;RR: 1.00, 95%可信区间:0.96 - 1.03;中度确定性证据,由于设计限制而降级)。
围产期死亡率:60mg铁亚组的证据表明,MMS和IFA补充剂之间很少或没有区别(9项试验;RR: 1.15, 95% CI: 0.93 - 1.42;中度确定性证据),而30mg铁亚组的证据表明,MMS可能与较低的围产期死亡率有关(四项试验;RR: 0.92, 95% CI: 0.86 - 0.98;moderate-certainty证据)。敏感性分析仅限于三个使用0.4毫克叶酸剂量的研究,后一个亚组的效果估计包括无差异的可能性。
新生儿死亡率:就围产期死亡率而言,新生儿死亡率的亚组结果因IFA补充铁的剂量不同而不同(亚组差异检验:P = 0.08, I2 = 68.4%),因此亚组数据未合并。来自60毫克IFA补充剂亚组的证据初步表明,两者之间的差异可能很小或没有差异(9项试验;RR: 1.22, 95% CI: 0.94 - 1.56);一项敏感性分析仅限于使用0.4 mg叶酸剂量的11个试验(RR: 1.32, 95% CI: 1.05 - 1.65),中度确定性证据(因不精确性而降级)成为支持IFA补充剂的明显差异。然而,对于30mg铁的亚组,证据表明MMS和IFA补充剂在新生儿死亡率上可能几乎没有差异(四项试验;RR: 0.95, 95% CI: 0.87 - 1.04;中度确定性证据,因铁的临床剂量不一致而降级)。
死产:证据表明,MMS和IFA补充剂在死产方面几乎没有或没有区别(15项试验;RR: 0.98, 95% CI: 0.87 - 1.10;高确定性的证据)。另外有证据表明,UNIMMAP补充剂可能与IFA补充剂对死产率有类似的影响(10项试验;RR: 1.00, 95%可信区间:0.86 - 1.17;低确定性证据,由于设计限制和怀疑发表偏倚而降级)。
先天性异常:与IFA补充相比,MMS可能对先天性异常的风险影响很小或没有影响(两项试验;RR: 1.34, 95% CI: 0.25 ~ 7.12;低确定性证据,由于设计限制和不精确而降级)。另外证据表明MMS对先天性异常的影响可能类似于IFA补充疗法(一项有1200名妇女参加的试验;RR: 0.99, 95% CI: 0.14 - 7.04;低确定性证据,由于不精确性和设计限制而降级)。
另外,对子痫前期、妊娠糖尿病、感染和积极妊娠结局的综述中没有相关数据。
总的来说,应用MMS除了低出生体重的概率降低了12%(9-14%),产妇、胎儿或新生儿结局没有明显差异。一些亚组证据表明,含60mg铁的IFA补充剂可能与低于MMS的新生儿死亡率有关。其他亚组证据表明,当将MMS与含有相同剂量铁(30毫克)的IFA补充剂进行比较时,MMS可能与比IFA补充剂有更低的围产期死亡率。以上数据差异性并非颠覆性,且存在一定偏差,故临床上应因人制宜,根据孕妇的具体情况开具补充剂。
参考文献:
[1]、WHO antenatal care recommendations for a positive pregnancy experience:Nutritional interventions update: multiple micronutrient supplements during pregnancy
京东健康互联网医院医学中心
作者简介:王琪,郑州大学医学院,硕士研究生,研究生方向为医学营养学专业,对临床常见病的营养治疗有深入研究,发表论文4篇。
2016年,美国临床肿瘤学会(ASCO)采纳了加拿大癌症治疗中心(CCO)的一项指南,针对早期乳腺癌辅助化疗方案和HER2阳性乳腺癌辅助靶向治疗给予了推荐。2018年ASCO曾对指南进行了更新;2020年10月,最新版本的指南发布,此次更新主要是基于KATHERINE III期试验的结果。2018年指南的更新主要集中在HER-2阳性乳腺癌应用T-DM1辅助治疗的建议,目前为止,美国FDA已经批准了5种曲妥珠单抗生物类似物,2020最新指南对相关推荐进行了补充更新,主要聚焦在2个临床问题。
图源:《J Clin Oncol》期刊官网
临床问题1
HER-2阳性乳腺癌术后有残留浸润性癌,是否应在已完成标准术前化疗和HER-2靶向治疗的情况下,还给予T-DM1辅助治疗?
指南推荐
HER-2阳性乳腺癌患者接受了标准术前化疗和HER-2靶向治疗后,术后仍有残留浸润性癌时,应给予14个周期的辅助T-DM1治疗,除非出现疾病复发或难以控制的毒性(证据质量:高;推荐等级:强)。
文献分析
一项开放标签的III期临床试验(KATHERINE)纳入了I-III期HER2阳性乳腺癌患者,已完成新辅助化疗+HER-2靶向治疗,术后乳腺或腋下淋巴结仍有残留浸润性癌,研究比较了辅助T-DM1治疗与辅助曲妥珠单抗的疗效。
患者被随机分配到术后T-DM1组(n=743;剂量:3.6mg/kg体重)或术后曲妥珠单抗组(n=743;剂量:6mg/kg体重),每三周进行一次静脉注射,共14个周期,为期42周。根据试验方案和指南,可以同时进行内分泌治疗和放疗。该试验的主要终点是无侵袭性疾病生存率。
大约18%的患者接受了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的HER2双靶向治疗。接受T-DM1治疗的患者中,有91名患者(12.2%)发生了侵袭性疾病或死亡事件,而接受曲妥珠单抗治疗的患者中,有165名患者(22.2%)。估计T-DM1组中3年无侵袭性疾病的患者占比为88.3%,曲妥珠单抗组为77.0%。
T-DM1组的无侵袭性疾病生存率明显高于曲妥珠单抗组(HR 0.50;95% CI, 0.39- 0.64;P<0.001),接受T-DM1治疗的患者,远端复发风险低于接受曲妥珠单抗治疗的患者(HR 0.60;0.45-0.79)。不论患者基线特征、术后肿瘤大小、淋巴结状态、激素受体状态、使用了何种化疗和HER2靶向治疗,T-DM1的获益都保持不变。
安全性分析
安全性分析显示,与曲妥珠单抗组相比,T-DM1组出现不良事件的患者比例更高。接受T-DM1治疗的患者中,有190名患者(25.7%)发生了≥3级的不良事件,接受曲妥珠单抗治疗的患者中,有111名患者(15.4%)。T-DM1组有94名患者发生严重不良事件(12.7%),曲妥珠单抗组有58名患者发生严重不良事件(8.1%)。
T-DM1组有18.6%的患者出现周围感觉神经病变,而曲妥珠单抗组为6.9%。T-DM1组放射性肺炎的发病率(11例[1.5%])要高于曲妥珠单抗组(5例[0.7%]),但在数据分析前都已经得到解决。T-DM1组有133名患者(18.0%)),曲妥珠单抗组有15名患者(2.1%)发生了导致需要停药的不良事件。在133例早期停用T-DM1的患者中,71例改用曲妥珠单抗,63例完成了14个周期的术后HER2靶向治疗。
临床问题2
需要接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER-2阳性乳腺癌患者中,曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+透明质酸酶-OYSK、以及目前FDA已批准的曲妥珠单抗生物类似物在安全性和有效性方面是否存在差异?
指南推荐
临床医生可提供任一已批准的曲妥珠单抗类药物,包括曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+透明质酸酶-OYSK,以及其他已批准的生物类似物(证据质量:高;推荐强度:强)。
文献分析
到目前为止,FDA已经批准了五种曲妥珠单抗的生物类似物:曲妥珠单抗-dkst、曲妥珠单抗-pkrb、曲妥珠单抗-anns、曲妥珠单抗-dttb和曲妥珠单抗-qyyp。指南制定专家小组认可并加强了ASCO关于持续进行生物类似物患者教育和医学教育的呼吁,以建立和保持对生物类似物安全性和有效性的信心,因为这些药物的可及性在持续增加。此外,获批后监管对于追踪生物类似物在临床实践中的安全性和有效性至关重要。
2020年指南依然保留的2018年推荐意见
对于能够耐受的患者,特别是对于高危患者,辅助化疗的最佳策略是使用一种包含蒽环类-紫杉烷药物的治疗方案。
对于不能接受紫杉烷治疗的高危患者,建议使用含环磷酰胺的蒽环类三联用药方案(多柔比星累积剂量≥240 mg/m2或表柔比星≥600 mg/m2,但不高于720 mg/m2)。双联用药方案中多柔比星的累积剂量不应超过240 mg/m2。
不推荐在蒽环类-紫杉烷方案中添加吉西他滨或卡培他滨作为辅助化疗方案。
不推荐在65岁以上的患者中使用卡培他滨作为标准辅助化疗方案。
对于蒽环类-紫杉类有禁忌的患者,口服环磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶可以作为多柔比星-环磷酰胺的替代方案。
以下辅助化疗方案可用于早期乳腺癌患者:
氟尿嘧啶-表柔比星-环磷酰胺×3 → 多西他赛×3(优于氟尿嘧啶-表柔比星-环磷酰胺×6) 多柔比星-环磷酰胺×4 → 多西他赛×4(优于多柔比星-环磷酰胺×4)
多西他赛-多柔比星-环磷酰胺×6(优于氟尿嘧啶-多柔比星-环磷酰胺×6)
多柔比星-环磷酰胺×4 → 紫杉醇每周一次
强化剂量的多柔比星-环磷酰胺 → 紫杉醇每两周一次
强化剂量的表柔比星90 mg/m2,环磷酰胺600 mg/m2每2周一次,共4个周期 → 紫杉醇175 mg/m2每2周一次,共4个周期
多西他赛-环磷酰胺×4可以作为多柔比星-环磷酰胺×4的替代选择,并能提高无瘤生存率和总体生存率。经典的六疗程环磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶配合口服环磷酰胺也是另一个选择。
曲妥珠单抗辅助治疗只适用于HER-2阳性乳腺癌患者。
推荐曲妥珠单抗+化疗可用于HER-2阳性、淋巴结阳性乳腺癌患者以及HER-2阳性、淋巴结阴性乳腺癌患者(>1cm)。
曲妥珠单抗可考虑用于小的淋巴结阴性肿瘤(≤1 cm)
曲妥珠单抗可以与任何辅助化疗方案联合使用。
参考指南:
J Clin Oncol. 2020 Oct 20; JCO2002510. doi: 10.1200/JCO.20.02510.
京东互联网医院医学中心
作者介绍:毛息花,肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。
超声跟辐射两兄弟不一样,它利用的是反射。
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