重庆市巴南区李家沱街道合建社区卫生服务站

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）相关的血栓并发症是全球发病率和死亡率的主要来源。ASCVD包括急性冠状动脉综合征（ACS）、缺血性心脏病（IHD）、外周动脉疾病（PAD）和缺血性卒中。1990年到2013年，全球因ASCVD的年龄标化死亡率下降了22%，但心血管死亡总人数却增加了40.8%。血小板抑制治疗降低血栓形成风险是降低ASCVD死亡率和发病率的基石。

目前推荐 使用阿司匹林和P2Y12抑制剂的双重抗血小板治疗（DAPT）来预防经皮冠状动脉介入治疗（PCI）及ACS后更多缺血事件的发生。目前指南推荐药物洗脱支架置入后至少进行6个月的DAPT，ACS后至少进行12个月的DAPT。然而，长期治疗的好处尚不清楚。本文主要介绍DAPT在动脉粥样硬化心血管事件的长期预防中的效果（即超过12个月）。

基于氯吡格雷的DAPT

CHARISMA试验对长期DAPT预防心血管事件的作用进行了初步调查。CHARISMA试验纳入的患者至少年满45岁，患有动脉粥样硬化性心血管疾病或已知有心血管疾病的多种危险因素。患者（N=15,603）被随机分配至接受75mg/天氯吡格雷或安慰剂，所有患者均接受75-162mg/天的低剂量阿司匹林。研究的主要疗效终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。主要安全性终点是严重出血的发生率。

中位随访28个月后， 与安慰剂相比，接受氯吡格雷治疗的患者主要心血管事件发生率没有显著差异（RR=0.93, 95% CI 0.83-1.05; P=0.22）。接受DAPT的患者，严重出血的发生率并未显著增加（RR=1.25; 95% CI 0.97-1.61; P=0.09），但 中度出血的发生率显著增加（RR=1.62; 95% CI 1.27-2.08; P<0.001）。与单独使用阿司匹林相比，使用DAPT的患者颅内出血或致命性出血的发生率未显著增加。

CHARISMA试验的事后分析试图确定与CAPRIE试验相似的患者群体。CAPRIE试验显示，与单独使用阿司匹林相比，单独使用氯吡格雷显著降低了主要终点发生率。CHARISMA试验的事后分析所纳入的患者可归类为 二级预防人群（n=9478），因为他们有心肌梗死（n=3846）、卒中（n=3245）或症状性PAD（n=2838）病史。事后分析显示， 与单独使用阿司匹林相比，使用DAPT的主要终点显著降低了17%（7.3% vs 8.8%; P=0.01）。

多血管床动脉粥样硬化疾病患者从DAPT中获益更大（HR, 0.55; 95% CI, 0.33-0.91; P=0.018）。与整个试验一样，DAPT未导致严重出血发生率显著增加，致命性或颅内出血率没有增加，但中度出血率显著增加（2.0% vs 1.3%; P=0.004）。

DAPT与单用阿司匹林相比的益处，也与诊断至随机分组的时间间隔相关。与诊断后30天至300天、300天至30个月和>30个月入组的患者相比，诊断后30天内入组的患者血栓事件发生率最高，DAPT治疗的获益最大。因此， 早期和持续使用DAPT似乎是减少患者心血管事件的最佳策略。

基于替格瑞洛的DAPT

根据CHARISMA试验事后分析得出的氯吡格雷和阿司匹林的结果，PEGASUSeTIMI 54试验评估了在有心肌梗死病史的患者中进行替格瑞洛长期 DAPT的效果。试验纳入的患者（N=21,162）处于心肌梗死事件后的1-3年内，年龄至少为50岁，并且具有额外的高风险特征。这些患者在初始事件后接受了最低限度的12个月DAPT。

患者被随机分配至接受替格瑞洛90mg BID、替格瑞洛60mg BID 或安慰剂，所有患者还接受了75-150mg/天的低剂量阿司匹林。研究的主要疗效终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。主要安全终点是心肌梗死溶栓（TIMI）大出血。

从初次发生心肌梗死事件到随机分组的中位时间间隔为1.7年，53.6%是ST段抬高型心肌梗死。中位随访33个月后，结果显示，与安慰剂组（9.0%）相比， 替格瑞洛90mg BID组的主要终点发生率降低了15%（7.9%; P=0.008）， 替格瑞洛60mg BID组的主要终点发生率降低了16%（7.8%; P=0.004）。

与安慰剂组（1.1%）相比，替格瑞洛90mg BID组（2.6%; P<0.001）和60mg BID组（2.3%; P<0.001）的 大出血率显著增加。安慰剂组和任一替格瑞洛组间的致命性和颅内出血率没有差异。与其他替格瑞洛试验一样，与安慰剂组（6.4%）相比，替格瑞洛90mg BID组（18.9%；P<0.001）和60mg BID组（15.8%；P<0.001）报告的呼吸困难也显著增加，因呼吸困难需要停止治疗的情况也显著增加（6.5% vs 4.6% vs 0.8%; P<0.001）。

两种剂量的替格瑞洛疗效相似，与替格瑞洛90mg BID相比，替格瑞洛60mg BID的副作用在数值上更低，所以FDA已经批准60mg BID剂量的替格瑞洛用于心肌梗死后已接受至少1年标准DAPT的患者。

短暂中断初始DAPT方案后继续或重新开始DAPT治疗的患者，基于替格瑞洛的长期DAPT益处更为明显。替格瑞洛90mg剂量的结果与60mg剂量的结果相似。使用替格瑞洛后 TIMI 大出血的发生率始终较高。因此，ACS后已经长期接受阿司匹林单药治疗且病情稳定的患者，在接近12个月治疗完成时间时继续使用替格瑞洛60mg BID进行DAPT比重新开始治疗的益处更大。

在没有心肌梗死或卒中病史的患者中也评估了替格瑞洛DAPT的效果。THEMIS试验纳入19220名患者，被随机分组至替格瑞洛组和安慰剂组，患者均接受低剂量阿司匹林。研究的主要疗效终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。主要出血终点是心肌梗死溶栓（TIMI）大出血。

中位随访近40个月后，结果显示，与单独服用阿司匹林的患者相比，替格瑞洛联合阿司匹林治疗的患者的主要终点发生率降低了10%。心血管死亡率没有降低，但 心肌梗死和卒中显著降低。然而，主要疗效终点0.8%的绝对降低被TIMI大出血的1.2%绝对值增加所抵消（P<0.001），颅内出血也显著增加（0.7% vs 0.5%; P=0.005）。因此，THEMIS试验未能显示出有利的风险收益比。

总体而言，在阿司匹林治疗一段时间后疾病稳定的ACS患者中，12个月DAPT接近完成时间，相比重新开始治疗，继续替格瑞洛60mg BID可以提供更大益处。也有研究人员提出了试图指导高危患者延长DAPT的风险评分系统，对缺血和出血并发症给予了同等重视。

参考文献：

Clin Ther. 2020;42(10):2084-2097

京东健康互联网医院医学中心

作者：龚志忠，首都医科大学硕士，研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病研究，已参与发表英文SCI论文2篇，中文核心期刊论文3篇，参与编写出版著作2部。

脚怕冷、胃怕寒

现如今，人们对身体的健康都非常重视，体现最为明显的便是很多人都开始了一年至少一次的体检，但很多人表示疑惑的是，刚刚参加完的体检明明每项指标都正常，却不久后还能查出肿瘤等重大疾病来，这是为什么呢？接下来，我们就一起说一说那些我们曾经没少花钱却用处不大的体检项目。

血钙检查

血钙检查，顾名思义，就是通过检测人们血液中的钙成分，来判断受检者体内钙的含量是否缺乏。但事实上，通过抽血来检测人体内钙含量的做法是最为不靠谱的一项检查。钙在人体内的分布，主要以骨骼和牙齿为主，人体内的钙大约有99%的都分布在人的骨骼和牙齿中，仅有1%作为血钙存在。拿1%来判断99%，这还有科学性可言吗？

肌酐/尿素氮检查

在很多体检机构参加体检时，在尿生化检查一项中，机构的工作人员都会推荐受检者添加“肌酐/尿素氮检查”，并声称该项检查可查“肾功”。但事实上，真正的肾脏损害往往是隐形的、慢性的，如果在肾脏受损的前早期没有得到纠正和及时的补养，那等到肾脏有亏损症状或“肌酐/尿素氮检查”超标时，肾脏的健康就已经无法恢复了。也就是说，通过“肌酐/尿素氮检查”一项检查肾功，即使查出来有问题，也已是无力回天

空腹查血糖筛查糖尿病

糖尿病是现阶段社会上非常常见的一种慢性代谢性疾病，空腹血糖筛查高血糖的检查方式，将漏诊掉50%左右的糖尿病、70%多的的糖尿病前期，而且有至少一半的人体内都存在血糖代谢紊乱的现象。正确的筛查糖尿病的检查项目应该是检查受检者的“糖化血红蛋白”，该项检查能反应受检者三个月内血糖的平均水平，所以能大幅度的减少单纯性的空腹血糖检查所导致的漏诊。

过敏性疾病是一个全球性的健康问题，近几十年来，发病率显著增加，超过30%的人受到一种或多种过敏性疾病的影响。过敏性疾病患者可能会出现残疾、生活质量下降、情绪困扰和社会限制。儿童主要的过敏性疾病包括 哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹和食物过敏。过敏性疾病是一种多病因疾病，是由遗传倾向、免疫反应改变、环境和生活方式的风险因素相互作用而产生的。在许多接受常规治疗的患者中，观察到临床特征、治疗反应和疾病过程的差异，因此，确定过敏性疾病的潜在细胞和分子途径为新的靶向和特殊治疗策略指明了方向。下文对几种过敏性疾病的新型治疗策略进行了总结，希望能对临床医生有所帮助。

儿童严重哮喘

儿童严重哮喘的特点是，尽管大剂量吸入性皮质类固醇（ICS）或口服皮质类固醇治疗，但症状仍然持续，据报道，儿童的发病率为5%，青少年为7%。根据国际指南，儿童严重哮喘的治疗策略是以优化标准疗法为基础，同时给予最新的生物制剂。

奥马珠单抗

奥马珠单抗的疗效和安全性已被一些专门针对儿童患者的随机对照试验所证明。总的来说，奥马珠单抗的疗效已经很明显，不仅可以减少哮喘症状、病情加重和住院率，还可以限制口服皮质类固醇（OCS）和吸入性糖皮质激素（ICS）的使用。奥马珠单抗在疾病的总体控制方面有明确的改善，对哮喘患者的生活质量（QoL）都有积极的影响。

尽管奥马珠单抗的使用有广泛的临床经验，但有些方面仍未确定。其中之一是 最佳的治疗时间。法国学者建议连续治疗至少两年，之后如果患者没有过敏性疾病，外周嗜酸性粒细胞水平低，哮喘得到控制，至少一年内没有严重恶化，有可能暂停治疗。Szefler等人的研究表明，严重哮喘亚型患者使用奥马珠单抗比使用安慰剂能更大程度地减少哮喘的恶化。

从目前的研究来看，对奥马珠单抗有反应的患者是那些合并有其他过敏性疾病（特应性皮炎和/或食物过敏）、血清嗜酸性粒细胞大于300/μL、FenO水平高的患者。关于药物的安全性，最常见的不良反应是头痛和注射部位反应（水肿、发红、疼痛和瘙痒）。另一方面，据报道发生过敏反应的风险为0.14%，这一数值与常用药物如NSAIDs和β内酰胺类药物相当。

美泊利单抗

在最近的一项欧洲多中心开放标签研究中，36名6-11岁严重嗜酸细胞性哮喘儿童接受了皮下注射美泊利单抗治疗，为期12周。这项研究表明，美泊利单抗在儿童中的药代动力学、药效学和安全性与成人患者相当。在这36名儿童中，有29人持续进行了52周的研究，以更好地描述长期安全性和药效学。

在整个治疗过程中，所有患者的哮喘控制问卷（ACQ-7）得分都有明显改善。最多报道的不良事件包括注射部位的局部反应（疼痛、发红、水肿、瘙痒或烧灼感）、头痛、背痛、疲劳、上呼吸道感染和水痘带状疱疹（HVZ）。到目前为止，还没有与美泊利单抗有关的过敏反应或严重致命不良事件的报告。对于奥马珠单抗治疗不能充分控制的嗜酸性哮喘和过敏性表型的患者，研究显示， 从奥马珠单抗直接改为美泊利单抗后，在控制哮喘恶化方面有明显的临床改善。

度匹鲁单抗

在Liberty asthma Quest III期试验中，107名12-17岁的哮喘儿童青少年在使用中高剂量ICS+其他一种或两种哮喘控制剂后未能控制哮喘，每2周一次接受度匹鲁单抗 200/300mg或安慰剂治疗，为期52周。据报道，患儿肺功能有了明显的改善，哮喘恶化的情况减少，并发的过敏性鼻炎和特应性皮炎的症状也减少。目前正在进行两项III期干预性研究，旨在评估度匹鲁单抗对6-12岁患有顽固性哮喘的儿童的疗效、长期安全性和耐受性。一般来说，患者对治疗的耐受性良好，最常见的副作用是注射部位反应（水肿、疼痛、瘙痒症）。

食物过敏

食物过敏是在接触某种特定食物时可重复发生的特定免疫反应。高达8%的儿童和5%的成人自报告对至少一种食物过敏。对食物的免疫反应可能是IgE介导的（即时反应）、非IgE介导（延迟反应）或混合反应。一些试验描述了将奥马珠单抗作为严重食物过敏（牛奶和花生过敏）患者的预防措施，以减少口服免疫疗法（OIT）期间的风险。

尽管奥马珠单抗与OIT联合使用可以更快速和安全的脱敏，但它可能无法防止嗜酸性食管炎（EoE）的发生。 奥马珠单抗还没有被许可用于食物过敏，而且剂量和疗程都没有确定。最近，度匹鲁单抗正在被调查作为一种潜在的新疗法，用于青少年和年幼儿童的食物过敏。

特应性皮炎

许多I期和II期临床试验表明，针对特应性皮炎患者，度匹鲁单抗在单药或联合治疗中，以剂量依赖的方式，在改善皮损、控制疾病、临床症状和生活质量方面具有疗效。

在Liberty AD Adol试验中，研究了度匹鲁单抗单药治疗儿童青少年中重度特应性皮炎的疗效。研究结果显示，中重度特应性皮炎儿童青少年患者在接受16周的 度匹鲁单抗单药治疗后 ，特应性皮炎的症状和体征（包括瘙痒）有显著改善。

一些针对儿童患者的试验目前也正在评估度匹鲁单抗在患有严重特应性皮炎的儿童（6个月至5岁）中的安全性、药代动力学和疗效。一项多中心回顾性观察研究纳入了111名儿童（3-18岁），他们接受了平均9个月至19个月的度匹鲁单抗超适应症治疗，结果观察到了 长期疗效和耐受性。安全性是可以接受的，最常见的不良事件是结膜炎和注射部位反应。

参考文献：

Minerva Pediatr. 2020;72(5):364-371.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。