外人能看到的#眼睛出血 ，叫结膜下出血！#眼科医生聂红平 #眼科#医学科普

#结膜出血 #爱眼护眼 #医学科普 #眼科医生聂红平

眼科医生常常接诊到患者眼白突然红了一片，看起来很吓人，但是不痛不痒，不照镜子自己都不知道，这种情况其实是发生了结膜下出血。

结膜下出血是由于结膜的小血管，尤其是毛细血管破裂或渗透性增加，血液流出聚集在结膜下造成的，一般情况下出现在内、外眼角的睑裂区，随时间推移可能会向角膜缘移动，结膜下出血的范围和颜色不尽相同，出血量少时范围小，颜色比较鲜红，出血多时颜色则偏紫红。

最常见的是自发性结膜下出血，便秘，剧烈咳嗽、呕吐、打喷嚏，搬抬重物，用力揉眼睛等均可引起局部压力增高，导致自发性结膜下出血。此外眼部手术、外伤、严重的结膜炎也会出现结膜下出血外，还有高血压、糖尿病、动脉硬化、过敏性紫癜等也可发生结膜下出血。自发性结膜下出血有自愈倾向，一般无需特殊治疗，可在出血 48 小时以内冷敷促进凝血，48 小时以后热敷加速淤血吸收，一般 2 周到 1 个月血液才会完全吸收，期间要注意用眼卫生，不要用脏手揉眼睛，以防眼部感染。如果是因为严重结膜炎引起的结膜下出血，则应及时就医，按时用药，抗炎、抗感染，才能促进结膜下出血的吸收。

眼科医生提醒，没有明显不适的结膜下出血不必过于担心，待其自行吸收即可，如果反复出现结膜下出血，则应进行全身系统的检查，明确有无高血压、糖尿病、肾脏疾病以及凝血功能障碍等问题，及时就医治疗。

      结膜下出血是一种常见的眼科疾病。它常常发病突然，眼睛红红的，看起来挺吓人的每个人。虽然看起来挺吓人，其实这个病也不是很重的，但是要引起我们的注意进行进一步的检查。

       结膜下出血的病因通常是外伤揉眼、高血压、用力大便、视疲劳，休息不好、咳嗽、呕吐、鼓气搬重物、凝血功能失常、血小板降低、热气上火、年老动脉硬化、饮酒大醉等等原因造成的。

多的结膜出血，多考虑血小板异常、老年人动脉硬化。

    建议进一步行测血压、血常规、血脂、凝血功能的检查。

     结膜下出血，一般24小时内给予冷敷，24小时后可以给予热敷。如果有炎症，局部可给予抗炎盐水，同时口服活血化瘀中成药，促进出血的吸收。出血一般1~2周左右吸收。吸收的过程中出血会变大变薄，逐渐吸收。很多人在出血吸收的过程中会担心啊，怎么我的血块又变大了，其实不是，这是吸收的正常现象，它是会变大变薄的。

     治疗过程中注意对病因治疗，同时不要熬夜，不要吃热气上火的东西，不要喝冷饮，同时注意用眼休息。

       

此外对反复结膜下出血的病人就要注意了，因为我们结膜的血管是全身血管的一部分，容易出血，提示全身其他血管也容易出血，结膜出血是提示我们全身血管可能有问题的一个先兆，需要引起我们的注意，此所谓落叶之秋，特别要注意脑血管动脉硬化的检查。结膜下出血是小事，我们要抽丝剥茧，根据他的病因对症治疗，同时还要引起警惕，注意全身性的一个血管性疾病，小病不小，小病不医出大病。

有的人无意间被他人发现眼白很红，自己却没有眼痛、眼痒、怕光、流泪及视力下降等眼部不舒服症状，如若不是他人发现，自己却不曾注意。这种情况更常见结膜下出血，患者可没有眼部其他不舒服的情况。

结膜下出血的主要原因有哪些？

• 常见原因有高血压，糖尿病，贫血，肝肾功能差，凝血功能差也都有关系。
• 也与平时剧烈运动，揉眼，负重，长时间低头等也都有关系。

这种情况以后，如果没有视力下降、重影等不适，可以局部先 48 小时内冷敷，冷敷收缩血管，起到止血作用。48 小时后温热敷，起到活血化瘀作用。如果出血面积超过白眼球面积的 1/4，在无药物禁忌症的前提下服用云南白药胶囊这一类药物。

大部分情况下只是简单的结膜血管破裂导致的结膜下积血，看着吓人，实则问题不大。但是现在眼部有出血情况，那么其他部位也同样有出血的风险。所以建议还是要做一遍常规检查，包括血压、血糖、血常规、肝肾功能、凝血功能。总之，出现结膜下出血时不要过度紧张，保持平缓心情，避免揉眼，避免剧烈运动，多休息，再前往医院做一次常规检查排除其他部位出血风险。

2024年9月4日，罗氏公司（Roche）官宣了fenebrutinib在复发型多发性硬化症患者的效果，最新数据将于第 40届欧洲多发性硬化治疗与研究委员会（ECTRIMS）大会上公布^[1]。

接下来我们结合此次官宣数据和clinicaltrial公布数据，和大家先睹为快。

FENopta研究

FENopta研究是一项随机双盲对照研究，评估fenebrutinib 在复发型多发性硬化症中的疗效，也包含安全性和药代动力学信息。

主要结果

研究的主要结果是用药后第 4、8 、12 周的MRI扫描，观察新发 T1 钆增强（T1-Gd+）病灶率。次要终点包括在第4、8、12周通过脑部MRI扫描的新的或扩大的 T2 加权病变的数量、无任何新 T1 病变和新的或扩大的 T2 加权病变的患者比例（T1）。

12周研究的数据显示，fenebrutinib可穿过血脑屏障。与安慰剂相比，fenebrutinib组显著减少了新的T1病变和新的/扩大的T2病变（TI为活动性炎症的标志，T2体积变化代表慢性疾病负担）。T1病灶率方面，fenebrutinib组为0.077（0.043-0.135），对照组为0.245（0.144-0.418）^[2]。

fenebrutinib的安全性特征与先前和正在进行的 fenebrutinib临床试验一致，并且没有发现新的安全问题。发生率大于 5% 的最常见不良事件（AEs）为尿路感染（8%）、新冠肺炎（7%）和咽炎（5%）。一名患者（1%）发生了严重不良事件。在开放标签扩展期，一名患者（1%）新出现无症状丙氨酸氨基转移酶升高，并在停药后恢复。

罗氏还公布了更长期的数据^[1]：

接受fenebrutinib治疗的患者在一年时无复发的比例达96%，年复发率（ARR）为 0.04，并且通过扩展残疾状态量表（EDSS）测量，48 周内残疾无变化。

MRI显示fenebrutinib 治疗抑制了大脑中的疾病活动。在 48 周时，99%的患者无 T1 钆增强病变。在持续使用 fenebrutinib 治疗的 48 周内，T2 病变体积减少量是双盲期结束时（12周）的3倍。

临床试验方法

在双盲阶段，参与者分为两组，一组接受 200mg fenebrutinib口服，每日2次，持续12周。另外一组接受与 fenebrutinib匹配的安慰剂口服，每日2次，持续12周。

关于fenebrutinib

Fenebrutinib 是一种口服、可逆且非共价的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。 fenebrutinib 具有强效和高选择性的特点，对BTK的选择性是其他激酶的130倍，这种高选择特性有助于提高长期安全性^[1]。

此外，它是目前唯一处于多发性硬化症Ⅲ期试验中的可逆抑制剂。fenebrutinib 是 B 细胞和小胶质细胞激活的双重抑制剂，这种双重抑制可能减少多发性硬化症的疾病活动和残疾进展，从而有可能满足多发性硬化症患者的目前未满足的医疗需求。

关于多发性硬化

多发性硬化（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，病变具有时间多发与空间多发的特征。MS分为临床孤立综合征、复发缓解型MS、继发进展型MS和原发进展型MS（PPMS）。

复发缓解型MS的病程表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后不留或仅留下轻微症状。80%~85%的MS患者疾病初期表现为本类型[3]。

原发进展型MS中，10%~15%的MS患者残疾功能障碍与临床复发无关，呈缓慢进行性加重，病程大于1年。PPMS分型包括原有MS疾病分型中的进展复发型MS（PRMS）。头颅MRI和（或）脊髓MRI具备典型MS病灶特征，脑脊液特异性寡克隆区带（oligoclonal bands，OCB）常为阳性[3]。

MS一经明确诊断，应尽早开始DMT并长期维持治疗，推荐患者共同参与制定治疗决策，设立明确的治疗目标及随访计划，定期评估，在确保安全的前提下尽快达到治疗目标。

关于罗氏制药^[4]

罗氏制药始终致力于将科学成果转化为创新药品。 凝聚了来自罗氏、基因泰克、中外制药和全球250多个合作伙伴的全产业链成果，覆盖临床开发、制造和商业运营等。

罗氏制药拥有丰富的产品组合和产品管线罗氏聚焦于科学研究的成果转化可以追溯到一个多世纪前。罗氏专注于抗肿瘤、免疫、眼科、抗感染、神经科学和罕见病等疾病领域，坚信科学成果能为减轻人类痛苦、延长人类生命，从而拥有更加美好健康的未来，发挥巨大作用。50多年来，罗氏一直走在癌症研究和治疗的最前沿。如今，罗氏研发的药物，已经惠及了很多乳腺癌患者、皮肤癌患者、卵巢癌患者以及肺癌患者等，为他们赢得了宝贵的时间。

在世界卫生组织基本药物目录中，有超过30个罗氏开发的药品。通过聚焦创新、不断研发，以解决大量尚未被满足的患者需求，罗氏以实际行动兑现对社会，对患者的长期承诺。

参考文献：
1.Roche’s fenebrutinib demonstrated near-complete suppression of disease activity and disability progression for up to 48 weeks in patients with relapsing multiple sclerosis.
2.A Study to Investigate the Efficacy of Fenebrutinib in Relapsing Multiple Sclerosis (RMS) (FENopta)
3.中华医学会神经病学分会神经免疫学组 . 多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023版)[J]. 中华神经科杂志, 2024, 57(1): 10-23. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20230918-00173.
4.https://www.roche.com.cn/about/business/pharmaceuticals

2024年9月4日，信达生物制药集团宣布其PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白IBI363获得美国食品和药物监督管理局（FDA）授予快速通道资格（fast track designation, FTD），拟定适应症为既往接受过至少一线含PD-1/L1检查点抑制剂系统性治疗后进展的局部晚期或转移性黑色素瘤（脉络膜黑色素瘤除外）。

主要结果

37例既往接受过免疫治疗的黑色素瘤患者接受了1mg/kg IBI363治疗并至少接受了一次基线后肿瘤评估，11例患者获得了客观缓解，包括1例CR和10例PR，ORR和DCR分别为29.7%和73.0%。

8例既往未经过免疫治疗的黏膜型黑色素瘤受试者中，6例受试者达到客观缓解，其中1例受试者最佳疗效为CR，5例受试者最佳疗效为PR，总体ORR达到75.0%，DCR为100%。

关于IBI363（PD-1/IL-2α-bias双特异性融合蛋白）

IBI363是由信达生物自主研发的全球首创PD-1/IL-2双特异性融合蛋白，同时具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能。

IBI363的IL-2臂经过了设计改造，保留了其对IL-2 Rα的亲和力，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，以此降低毒性；而PD-1结合臂可以同时实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。

由于新激活的肿瘤特异性T细胞同时表达PD-1和IL-2α，这一差异性策略可以更精确和有效地实现对该T细胞亚群的靶向和激活。IBI363不仅在多种荷瘤药理学模型中展现出了良好抗肿瘤活性，在PD-1耐药和转移模型中也表现出了突出的抑瘤效力。

从临床迫切需求出发，信达生物正在中国、美国、澳大利亚开展临床研究探索IBI363在针对各种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。

关于黑色素瘤

黑色素瘤是一种从黑色素细胞发展而来的恶性肿瘤，是美国第五大最常见的癌症病因3。虽然黑色素瘤只占所有类型皮肤癌的3%，但它的死亡率是所有类型中最高的，而且最容易发生转移。

在中国，黑色素瘤的发生率和死亡率也在逐年增加。按发病部位分类，黑色素瘤主要分为皮肤黑色素瘤、肢端黑色素瘤和粘膜黑色素瘤等。中国黑色素瘤与欧美白种人差异较大，两者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大。

对于晚期皮肤和肢端黑色素瘤，如携带 BRAF V600 突变，则首选分子靶向药物BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，无BRAF V600突变的患者一线治疗可考虑化疗与抗血管生成药物联合治疗，免疫治疗尚未在国内获批晚期黑色素瘤一线治疗的适应症。二线主要考虑与已接受一线治疗不同的药物治疗，对于一线未使用过PD-1单抗的受试者，二线治疗可选择PD-1单抗。

对于晚期粘膜黑色素瘤，一线治疗可考虑化疗或PD-1单抗联合抗血管生成药物，如携带BRAF V600突变，可选择BRAF抑制剂±MEK 抑制剂，后线治疗选择十分有限]。

关于信达

信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让我们的工作惠及更多的生命。公司已有10个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液，贝伐珠单抗注射液，阿达木单抗注射液，利妥昔单抗注射液，佩米替尼片，奥雷巴替尼片， 雷莫西尤单抗注射液，塞普替尼胶囊，伊基奥仑赛注射液和托莱西单抗注射液。

目前，同时还有4个品种在NMPA审评中，4个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有18个新药品种已进入临床研究。

公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。

9月1日，欧洲心脏病学会年会（ESC）上，拜耳公布了FINEARTS-HF III期研究结果，这个研究也同时发布在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。这个研究是关于非奈利酮在射血分数轻度降低或保留的心力衰竭中的实际应用，来看其心衰潜力的结果。

FINEARTS-HF研究

FINEARTS-HF研究是一项多中心随机双盲平行对照试验，甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（如非奈利酮）可降低射血分数降低的心衰患者的发病率和死亡率，但它们在射血分数轻度降低或保留的心力衰竭患者中的疗效尚未确定。

因此该研究的目的是评估非奈利酮对患有心力衰竭（NYHA II-IV级）和左心室射血分数≥40%（LVEF ≥ 40%）疗效和安全性。

主要结果

研究的主要结果是在最长42个月的时间内，评估入组参与人的心血管死亡和心力衰竭事件的数量的综合终点，其中心力衰竭事件包括首次和复发事件。

• 在中位随访32个月期间，非奈利酮组3003名患者中的624名发生了1083次主要结局事件，对照组2998名患者中的719名发生了1283次主要结局事件（比率比，0.84；95% CI，0.74 至 0.95；P = 0.007）。
• 非奈利酮组总恶化心力衰竭事件数为842次，安慰剂组为1024次（比率比，0.82；95% CI，0.71 至 0.94；P = 0.006）。
• 心血管原因死亡的患者百分比分别为8.1%和8.7%（风险比，0.93；95% CI，0.78 至 1.11）^[1]。

在射血分数轻度降低或保留的心力衰竭患者中，非奈利酮导致总恶化心力衰竭事件和心血管原因死亡的复合结局发生率显著低于安慰剂。

临床试验方法

实验组：非奈利酮，口服，根据肾小球滤过率（eGFR）调整剂量。对于eGFR≤60 mL/min/1.73m² 的成年患者，起始剂量是10mg/天 qd，最大剂量是20mg/天。对于 eGFR＞60 mL/min/1.73m² 的成年患者，起起始剂量是20mg/天，最大剂量是40mg/天^[2]。

对照组：服用安慰剂，类非奈利酮。

关于非奈利酮^[3]

非奈利酮创新结构非甾体高选择性MRA，抑制炎症纤维化，独立于血糖/血压管理，直接带来肾脏和心血管双重获益。

• 适应证：

适用于降低患有 2 型糖尿病（T2D）相关慢性肾脏病（CKD）的成年患者持续估算肾小球滤过率（eGFR）下降、终末期肾病、心血管死亡、非致命性心肌梗死以及因心力衰竭住院的风险。

• 注意事项：

可能会导致高钾血症，治疗期间定期测量血清钾，并相应地调整剂量。对于有高钾血症风险的患者，可能需要更频繁地监测。

关于心衰

心衰是一种复杂的临床综合征，是由于多种原因导致的心脏结构和/或功能异常，使心脏在静息或运动时难以有效地收缩和/或充盈，导致心输出量下降或心腔内压力增高，引起相关症状和/或体征^[4]。心衰是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，死亡率和再住院率居高不^[5]。

指南推荐的治疗药物包括利尿剂、RAAS 抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、SGLT‑2i等^[4]。

关于拜耳^[6]

拜耳是一家拥有150多年历史的生命科学企业，在医药保健和农业领域具有核心竞争力。凭借创新产品，拜耳始终致力于寻找解决方案以应对当今世界的一些重大挑战。

随着全球人口不断增长和老龄化程度不断加深，充足的食物供应和完善的医疗保健显得尤为重要。凭借创新产品，拜耳始终致力于寻找解决方案以应对当今世界的一些重大挑战。拜耳通过在研发活动中重点关注疾病预防、缓解和治疗，不断改善数量日益增长、预期寿命不断延长的人们的生活质量。我们还为供应可靠的高品质食物、饲料和植物原料做出重要贡献。

 

参考文献：

1.Solomon SD, McMurray JJV, et al.FINEARTS-HF Committees and Investigators. Finerenone in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2024 Sep 1. doi: 10.1056/NEJMoa2407107. Epub ahead of print. PMID: 39225278.

2.Study to Evaluate the Efficacy (Effect on Disease) and Safety of Finerenone on Morbidity (Events Indicating Disease Worsening) & Mortality (Death Rate) in Participants With Heart Failure and Left Ventricular Ejection Fraction (Proportion of Blood Expelled Per Heart Stroke) Greater or Equal to 40% (FINEARTS-HF).

3.Product information:KERENDIA- finerenone tablet, film coated.Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.September 1, 2022.

4.中华医学会, 中华医学会杂志社, 中华医学会全科医学分会, 等. 中国心力衰竭基层诊疗与管理指南（ 实践版.2024）[J].中华全科医师杂志, 2024,23(7): 683-693.

5.中华医学会心血管病学分会, 中国医师协会心血管内科医师分会, 中国医师协会心力衰竭专业委员会, 等 . 中国心力衰竭诊断和治疗指南 2024[J]. 中华心血管病杂志, 2024, 52(3): 235-275.

6.https://www.bayer.com.cn/zh-hans/profileorganization

肺癌是国内第一大癌，这条管线的新药也是百家争鸣，24年8月29日，拜耳又有新布局，其III期SOHO-02研究迎来首位患者。

SOHO-02研究布局于HER2激活突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的跑道，旨在评估其新药的疗效和安全性，拜耳对照对比的竞品是帕博利珠单抗和铂类药物。由于研究结果还没有发布，我们先看看这个研究的设计部分。

SOHO-02研究^[1]

SOHO-02研究是一项多中心随机对照Ⅲ试验，之所以选择这个赛道，是为了寻找HER2突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的更优治疗方法。晚期 NSCLC大家知道，已扩散到附近组织或身体的其他部位，不太能通过目前可用的治疗方法治愈或控制。而HER2 是一种帮助细胞生长和分裂的蛋白质。癌细胞中异常 HER2 的产生，从而导致异常的细胞生长和分裂。

拜耳所研究的治疗药物BAY 2927088 可能可阻断突变的 HER2 蛋白，从而可能阻止 NSCLC 的扩散。那么这个对照试验考察什么结果？

主要结果

研究还是选择了经典的RECIST 1.1 标准下的无进展生存期（PFS），预计时间为两年。次要结果包括OS、ORR等。

临床试验方法

将入组患者分为两组，一组接受BAY2927088 20 mg，每日两次，口服，直至根据 RECIST v1.1 标准出现疾病进展、不可接受的毒性或其他停药标准。

另外一组采用标准治疗法，静脉注射 帕博利珠单抗+顺铂+培美曲塞，每 21 天一个周期，直至根据 RECIST v1.1 标准出现疾病进展、不可接受的毒性或其他停药标准。

关于BAY 2927088

BAY 2927088目前还处于Ⅱ期试验中，因此没有对应药品名，没有适应证等信息。但这个药来头可不小， 源自拜耳与美国麻省理工学院、哈佛大学博德研究所的长期战略研究联盟。且在24年被FDA认定为“突破性疗法”。FDA 的突破性疗法认定旨在加速有望成为治疗严重或危及生命的疾病药物的开发和审查。

突破性疗法认定也是基于 BAY 2927088的 I 期临床，估了该药在 HER2/EGFR 型晚期非小细胞肺癌成年患者中的安全性、药代动力学和疗效。早期临床证据表明，该药有望HER2型突变非小细胞肺癌患者受益^[2]。

关于非小细胞肺癌

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，占病例的85%以上。在 2%-4%的晚期非小细胞肺癌中发现激活型 HER2 突变^[2]。

人表皮生长因子受体 2/ERB-B2 受体酪氨酸激酶2（HER2/ERBB2）是 EGFR（表皮生长因子受体）家族中的一种酪氨酸激酶受体，是一个比较火的治疗靶点 。HER2没有已知的可溶性配体，其下游信号传导是通过与其他配体结合的 HER 家族成员二聚化而触发的，这导致下游 PI3K/AKT 和 MEK/ERK 通路的磷酸化和激活。HER2 通路的改变通过增加二聚化和自磷酸化来驱动肿瘤发生，导致细胞生长失控^[3]。

关于拜耳

拜耳是一家全球性企业，在医疗保健和农业生命科学领域拥有核心竞争力。其设计产品和服务，旨在帮助应对世界上一些最大的挑战，并满足人类健康和营养的最基本需求。拜耳致力于推动可持续发展，并通过业务产生积极影响。借助科学的力量，拜耳开创了推动生命进步的新可能性。这意味着通过增强日常健康、改进患者护理方法以及寻找更好的方式来滋养世界各地的社区，重新构想如何关爱自己和彼此^[4]。

 

参考文献：

1.A Study to Learn More About How Well BAY 2927088 Works and How Safe it is Compared With Standard Treatment, in Participants Who Have Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) With Mutations in the Genes of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) (SOHO-02)

2.Bayer receives U.S. FDA Breakthrough Therapy designation for BAY 2927088 for non-small cell lung cancer harboring HER2 activating mutations

3.Uy NF, Merkhofer CM, Baik CS. HER2 in Non-Small Cell Lung Cancer: A Review of Emerging Therapies. Cancers (Basel). 2022 Aug 27;14(17):4155. doi: 10.3390/cancers14174155. PMID: 36077691; PMCID: PMC9454740.

4.https://www.bayer.com/en/this-is-bayer

24年8月30日，皮尔法伯制药近期官宣：欧盟委员会批准“恩考芬尼与比美替尼联合疗法”扩展适应症，可用于治疗携带 BRAF V600E 突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。

欧盟批准基于II期 PHAROS 试验的结果，今天让我们一起聊聊这个新药组合。

PHAROS研究

PHAROS研究是一项多中心非随机的II期研究，由辉瑞赞助，主要想确定恩考芬尼+比美替尼联合疗法治疗 BRAFV600E 突变的转移性非小细胞肺癌的安全性、有效性和耐受性。

主要结果

为了确定药物的有效性，选择“客观缓解（OR）的参与者百分比”这个指标作为主要结果，怎么理解ORR百分比？它指的是患者用药后实现完全缓解 [CR] 或部分缓解 [PR]占总参与人数的百分比。

这个完全缓解和部分缓解也不是凭空捏造的，完全缓解是所有非淋巴结靶病灶消失（所有靶病灶记录长度为 0 毫米，任何病理淋巴结 [记录为靶病灶] 的短轴必须缩小至 < 10 mm），并且所有非靶病灶完全消失（所有非靶病灶标记为 “消失”，所有淋巴结的大小必须为非病理性 [<10 毫米短轴]）。部分缓解是靶病灶直径总和（SOD）减少 30% 或更多，以基线 SOD 为参考^[1]。

试验结果不超过36个月，将试验分为两组（详见临床试验方法部分）——初始治疗组和已接受其他治疗组，结果显示，该联合疗法具有显著的临床益处，初治治疗组的ORR为 75%[15% 的完全缓解（CRs）和 59% 的部分缓解（PRs）]，已接受其他治疗组为 46%（10% 的 CRs 和 36% 的 PRs）^[2]。

安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs ≥20%）为恶心（50%）、腹泻（43%）、疲劳（32%）和呕吐（29%）。14% 的患者发生了治疗相关的严重不良事件，最常见的是结肠炎（3%）^[2]。

临床试验方法

将招募初治患者，或接受过以下治疗的患者：

1. 一线标准铂类化疗；
2. 一线抗程序性细胞死亡蛋白 1（PD - 1）/ 程序性细胞死亡蛋白配体 1（PD - L1）抑制剂单独治疗或与铂类化疗联合治疗。

接受组合药物治疗的剂量如下：

• 恩考芬尼 450 mg，每日一次（qd）
• 比美替尼 45 mg，每日两次（bid）

28 天（±3 天）为一个治疗周期，持续到患者符合结果部分里介绍的治疗退出标准。

关于恩考芬尼与比美替尼

恩考芬尼是一种强效且高度选择性的 BRAF 抑制剂，比美替尼是一种强效且选择性的 MEK 抑制剂，它们抑制 MAPK 通路中的激酶 在 BRAFV600E 突变的 NSCLC 中该通路被持续激活，从而产生临床相关的抗肿瘤活性。2018 年，欧盟委员会（EC）批准恩考芬尼 + 比美替尼用于治疗携带 BRAFV600 突变的不可切除或转移性黑色素瘤成年患者。2020 年，欧盟委员会批准恩考芬尼与西妥昔单抗联合用于治疗既往接受过系统治疗的携带 BRAFV600E 突变的转移性 CRC 成年患者。

恩考芬尼的用药信息^[4]

适应证：

BRAF V600E 或 V600K 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤、BRAF V600E 突变阳性的转移性结直肠癌（CRC）、BRAF V600E 突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

注意事项

• 新发原发性恶性肿瘤：在使用BRAF抑制剂治疗的患者中观察到新发的皮肤和非皮肤原发性恶性肿瘤，BRAFTOVI也可能导致此类情况发生。
• 心肌病：与比美替尼联合用药，在治疗的患者中出现心肌病，表现为与症状性或无症状性射血分数降低相关的左心室功能障碍。在开始治疗前、开始治疗后一个月以及治疗期间每2-3个月通过超声心动图或MUGA扫描评估射血分数。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停药。
• 肝毒性 与比美替尼联合用药，可能会发生肝毒性。用药前、治疗期间每月以及根据临床指征监测肝功能实验室检查。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停药。
• 出血：根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停药。
• 葡萄膜炎 治疗患者有出现葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎。每次就诊时评估视觉症状。定期进行眼科评估，对于新出现或恶化的视觉障碍，以及跟踪新出现或持续的眼科发现。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停药。

比美替尼的用药信息^[5]

适应证

• BRAF V600E 或 V600K 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤、BRAF V600E 突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

注意事项：

• 新发原发性恶性肿瘤：与恩考芬尼联合使用时，可能会发生皮肤和非皮肤的新发原发性恶性肿瘤。在开始治疗前、治疗期间和停药后监测患者是否出现新的恶性肿瘤。
• 心肌病：在开始治疗前、开始治疗后一个月以及治疗期间每2-3个月通过超声心动图或MUGA扫描评估射血分数。治疗期间应密切监测有心血管危险因素的患者。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停药。
• 间质性肺病：对于新出现或进展性的无法解释的肺部症状或发现，评估是否可能为间质性肺病（ILD）。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停药。
• 肝毒性：可能会发生肝毒性。用药前、治疗期间每月以及根据临床指征监测肝功能实验室检查。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停药
• 横纹肌溶解：用药前、治疗期间定期以及根据临床指征监测CPK和肌酐水平。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停药。

关于非小细胞肺癌

在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，激活型 BRAF 驱动突变发生在大约3%- 4%的患者。虽然他们在所有 NSCLC患者中只占一小部分，但由于 NSCLC 患病人群较多，如全球每年新增病例超过 200 万例，死亡人数超过 170 万例 ，故BRAF 突变型 NSCLC 患者的数量相对较多^[2]。

关于皮尔法伯 ^[5]

皮尔法伯集团（Pierre Fabre）拥有世界第二大护肤品及化妆品实验室，也是全法第二大私营制药集团。集团业务涵盖处方药、医学护肤品及公共健康三个领域，产品销往130多个国家和地区，于全球45个国家设有子公司。

集团旗下皮尔法伯制药公司致力于植物研究，是植物药研发领域的行业翘楚。大自然就是我们的灵感源泉，为我们提供朝健康和美丽迈进的方向，也是我们业务模式一直以来的核心。我们致力于研究天然物质，为达成皮尔法伯的绿色使命打下坚实的基础。

 

参考文献：

1. An Open-label Study of Encorafenib + Binimetinib in Patients With BRAFV600-mutant Non-small Cell Lung Cancer
2. Riely GJ, Ahn MJ, Felip E, Ramalingam SS, Smit EF, Tsao AS, Alcasid A, Usari T, Wissel PS, Wilner KD, Johnson BE. Encorafenib plus binimetinib in patients withBRAFV600-mutant non-small cell lung cancer: phase II PHAROS study design. Future Oncol. 2022 Mar;18(7):781-791. doi: 10.2217/fon-2021-1250. Epub 2021 Dec 17. PMID: 34918546.
3. Product information：BRAFTOVI- encorafenib capsule
4. Product information：MEKTOVI- binimetinib tablet, film coated
5. https://www.pierre-fabre.com/zh-cn/jituanpinpai
6. https://mma.prnewswire.com/media/2493339/Pierre_Fabre_Approval.pdf