皮肤鳞状细胞癌的发病原因及发病机制至今并未完全阐释清楚。但可能与长期放射线照射、接触化学性致癌物、病毒感染、某些癌前期皮肤病或慢性皮肤病演变而来，也可能与遗传因素有关。
1.紫外线照射或热辐射损伤
长期紫外线照射损伤是引起皮肤鳞状细胞癌最常见的原因，长期的紫外线损伤可以促进皮肤角化加重，皮肤增厚，鳞状细胞过度增生。
2.放射线损伤
X线等放射线损伤，可以造成鳞状细胞癌变发生。
3.化学致癌物
砷类物质、铬酸盐、石蜡、煤焦油等物质可以导致上皮组织癌变。
4.病毒感染
人类乳头病毒等感染可以使机体免疫功能抑制，导致癌症发生。
5.某些癌前皮肤病变
日光角化病、黏膜白斑、砷角化病等可进一步发展成皮肤鳞状细胞癌。
6.某些慢性皮肤病
慢性溃疡、红斑狼疮等慢性炎症，可以进一步发展，导致癌变。
7.遗传因素
白化病、着色性干皮病等遗传性皮肤病患者患此病患病率更高，家族亲属中患有皮肤癌的患者中更易患此病。