1.血液学检查：多数患者血清球蛋白会增多，白蛋白/球蛋白的比例倒置，因此观察血清球蛋白的情况可帮助确诊。
2.血免疫固定电泳：通过血免疫固定电泳检测，可帮助了解血清中单克隆免疫球蛋白（即血清M蛋白）的情况。多数患者会存在增加，但也存在无表现的情况，如早期孤立性浆细胞瘤。对于少数无表现情况，可结合尿电泳结果进行判断，还可检测血钙情况，若存在血钙升高，怀疑存在骨髓瘤，需进行进一步确诊。
3.尿免疫固定电泳：通过尿液的免疫固定电泳检测，可检测到尿液中单克隆免疫球蛋白的情况，数值较高代表患病的风险较大。另外，若尿液中存在大量Bence-Jones蛋白，说明患有分泌轻链球蛋白（K链或L链）的浆细胞瘤。
4.影像学检查：患者可选择X光、磁共振成像（MRI）、正电子发射型计算机断层显像（PET）、CT等检查可不仅直观查看到骨骼病变，如出现囊性病变或“多孔状”、“肥皂泡状”等溶骨性改变，还能观察到除此之外的病变，如软组织肿块等，以帮助确诊，是一种高效的确诊手段。
5.骨髓穿刺和活检：通过制作骨髓涂片等方式能观察到浆细胞具体情况，若涂片中浆细胞占3％，可怀疑患浆细胞瘤；若浆细胞占10％，患该病的可能性很大；若占比十分的高，且存在异型浆细胞（如大核、双核等），可确诊。