成年重性抑郁（MDD）常以快感缺乏或抑郁情绪为关键症状。然而，青春期 MDD 的关键症状为易怒。另外，目前的《精神障碍诊断与统计手册》（DSM）结构框架未对青春期抑郁的症状严重程度个体差异做出解释。这些都增加了青春期 MDD 的高异质性与诊断复杂性。

最新研究发现与易怒相比，快感缺乏（anhedonia，在各种令人高兴的体验中得不到乐趣）的严重程度与 MDD 严重程度、较差的临床转归和自杀评分更具相关性。相关研究发表于《儿童和青少年精神药理学杂志》。

研究人员同时对 90 名 MDD 青少年患者（女性 51 名，年龄 12～20 岁）的易怒与快感缺乏症状进行定量分析。使用儿童抑郁评定量表（Children’s Depression Rating Scale-Revised）及 Beck 抑郁量表对快感缺乏与易怒评定项的得分进行求和。极值分布被定义为高或低易怒/快感缺乏亚组。

结果发现，只有快感缺乏的严重程度与疾病结局显著相关，其中包括：疾病严重程度（p<0.001）、自杀评分（p<0.001）、发作持续期（p=0.006）及 MDD 发作次数（p=0.01）。同样，只有高快感缺乏亚组显示较差的结局，特别是：疾病更严重（p<0.0001）、MDD 发作次数（p=0.01）、发作持续期（p=0.01）及自杀评分（p=0.001）。

结果表明快感缺乏可作为青春期 MDD 的重要标志，需要并入量纲分析。作者在文中强调对严重快感缺乏抑郁青少年进行密切监测的重要性。

“这是有关青春期抑郁的关键方面的一项重要研究，”《儿童和青少年精神药理学杂志》主编 Harold S. Koplewicz 博士说。“作者们为我们提供的这项信息，对早期干预与有效治疗具有重要意义。他们的研究也再次强调了，我们需要在青少年群体中针对性研究此类疾病，如果我们希望了解此类疾病，并且减轻此类疾病对年轻患者的损伤的话。”

在临床诊疗中，也会有一定比例的抑郁障碍患者临床疗效不佳，导致病人的依从性有所下降。实际上，这部分病人属于难治性抑郁患者的可能性较大。

在抑郁障碍患者中，约有20%-30%患者虽经过抗抑郁药物治疗，但疗效始终不佳。具体是指经过2种或多种抗抑郁药物足量足疗程治疗后，汉密尔顿抑郁量表减分率＜20%的抑郁者，就属于难治性抑郁。

作为医生，具体应对策略是这样的：

（1）增量。可以把原有药物的治疗剂量提高到其治疗剂量的上限，再治疗一段时间；

（2）换药。因为第一次选择的药物疗效不佳或有较严重副作用，可以考虑换药。换用相同机制的另一种药物或不同机制的另一种药物，均可。再逐渐增加到有效治疗剂量，观察疗效；

（3）联合治疗。可联合一种作用机制不同的抗抑郁药物、或加用增效剂、或加用抗焦虑药物、或加用治疗失眠症的药物等，来协同治疗；

（4）联合心理治疗。当病人有明显的心理社会困惑、具有良好的合作性时，可以辅助心理治疗，可能会优于单一药物治疗；

（5）联合物理治疗。如无抽搐电休克治疗（MECT）就比较适合那些药物疗效不佳、不耐受、有严重自杀风险的抑郁障碍患者。

科学家认为，由于有数百种不同类型的癌症，且大多数不是由病毒引起的，因此不太可能有一种疫苗能直接预防所有癌症。相反，研究人员正在开发一系列策略来创建治疗疫苗，也称为治疗性疫苗。

治疗疫苗旨在通过靶向抗原——肿瘤细胞产生的与癌症相关的蛋白质，这些蛋白质在正常细胞上不存在或数量较少——来激活对癌细胞的免疫反应。

癌症疫苗研究的最新进展：

癌症疫苗研究的一个主要领域是针对癌细胞上的“新抗原”。这些是癌细胞DNA突变产生的细胞表面的独特蛋白质。许多新抗原是特定于个体患者的癌症，不在正常细胞中发现。

如果我们能够识别出特定于患者肿瘤的新抗原，我们可以制作一个针对这些肿瘤特异性抗原的个性化疫苗。

个性化疫苗：

Dana-Farber癌症研究所的个性化癌症疫苗中心的研究人员正在开发针对每位患者个体癌症的治疗性疫苗。由Patrick

Ott博士领导的科学家们开发了一种名为NeoVax的个性化癌症疫苗，该疫苗通过测序患者肿瘤的遗传信息来识别该肿瘤产生的新抗原。疫苗是通过将多达20个新抗原的副本纳入疫苗中制成的，该疫苗连同一种称为佐剂的物质一起给予患者，以激活杀伤T细胞的免疫反应。

未来挑战：

尽管癌症疫苗研究的活跃增长令人鼓舞，但仍存在挑战。并非所有癌症都可能表现出产生足够新抗原的突变，可以利用这些突变来制造疫苗。只有具有足够突变的肿瘤才是疫苗和其他形式免疫疗法的良好候选者。

另一个挑战是构成肿瘤的细胞是异质的，因此新抗原可能只表达在某些肿瘤细胞上，而不是其他细胞——这些细胞可能会逃避免疫疗法。此外，当肿瘤体积较大时，癌症疫苗的效果可能不佳；很可能疫苗将与其他治疗形式结合使用。疫苗也可能与免疫检查点阻断剂结合使用，这些阻断剂可以释放癌细胞用来抑制免疫反应的分子制动器。

尽管存在挑战，科学家和生物医药公司对癌症疫苗的未来持乐观态度，这反映在目前正在进行的数百项试验中。目前有几种癌症治疗疫苗正在临床试验阶段，包括：

Sipuleucel-T (Provenge): 这是一种已经获得批准用于治疗转移性前列腺癌的癌症治疗疫苗。它通过从患者血液中提取免疫细胞，在实验室中对其进行改造以靶向前列腺癌细胞，然后将这些细胞重新输回患者体内，以教会免疫系统如何检测和摧毁前列腺癌细胞。

NeoVax: 这是一种个性化的癌症疫苗，由Dana-Farber癌症研究所的科学家开发。这种疫苗通过测序患者肿瘤的遗传信息来识别肿瘤产生的新抗原，然后将多达20个新抗原的副本纳入疫苗中，与佐剂一起给予患者，以激活杀伤T细胞的免疫反应。

针对黑色素瘤的疫苗: 在Dana-Farber、布里格姆和妇女医院以及Broad研究所进行的一项研究中，使用NeoVax疫苗治疗了8名黑色素瘤患者，结果显示疫苗触发的免疫反应在几年后仍然强大有效，能够控制癌细胞。

其他癌症疫苗: 除了黑色素瘤，疫苗还在多种不同的恶性肿瘤中进行测试，包括肾癌、脑癌（胶质母细胞瘤）、卵巢癌、白血病和淋巴瘤。

这些疫苗代表了癌症治疗疫苗研究的前沿，它们正在通过临床试验来评估其安全性、有效性和潜在的治疗效果。

作者 Denise Heady

为了对抗最致命的小儿脑癌之一，加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心的研究人员正在启动一项史无前例的临床试验，以评估针对H3 G34突变弥漫性半球神经胶质瘤的癌症疫苗的安全性和有效性，这是一种高度侵袭性的脑肿瘤，通常在青少年和年轻人中发现。

这种类型的脑肿瘤的主要特征是 H3-3A 基因的特定突变，该基因编码组蛋白 H3 上的重要调节成分。这种突变导致RNA加工的重大中断，对癌症行为和对治疗的反应产生广泛的影响。该疫苗由加州大学洛杉矶分校开发，旨在针对这些肿瘤中的这些基因突变。

加州大学洛杉矶分校医疗中心是美国为数不多的开发脑癌先进免疫疗法的中心之一，也是唯一一家研究这种特定类型神经胶质瘤免疫疗法的中心。

“尽管进行了积极的治疗，但这种类型的脑肿瘤以惊人的效率逃避了目前的治疗，”加州大学洛杉矶分校健康中心小儿脑肿瘤项目主任、该试验的首席研究员AnthonyWang博士说。“这些癌症显示出许多逃逸途径，使小群细胞能够在初始治疗中存活并适应。我们的临床前研究数据使我们充满希望，一种活性的、有针对性的癌症疫苗将能够适应肿瘤，从而更有效地消除癌细胞。

生产疫苗该疫苗的工作原理是武装患者的树突状细胞，树突状细胞是人体免疫系统最有效的激活剂，以靶向定义这种癌症类型的改变的RNA调节产物。一旦针对这些靶点被激活，患者的树突状细胞就会被注射回患者体内。

树突状细胞疫苗接种已经显示出治疗其他一些癌症（包括胶质母细胞瘤）的希望，为患有通常只有几个月寿命的疾病的患者增加了数年的寿命。

加州大学洛杉矶分校的这项试验将从 18 岁以上的患者开始，然后扩大到包括年仅 5 岁的患者，这些患者确诊为 H3 G34 突变弥漫性半球胶质瘤。该临床试验旨在提高存活率，并为免疫系统如何对原发性脑癌做出反应提供新的见解，并了解这些靶点是否会产生持久的抗肿瘤免疫反应。

加州大学洛杉矶分校人类基因和细胞治疗设施（UCLA Human Gene and Cell TherapyFacility）是美国首批大学拥有的同类设施之一，将生产这种新的树突状细胞疫苗。

该设施的专家团队由DawnWard博士和 Sujna Raval-Fernandes 博士领导，提供生产疫苗所需的技能和资源，用于为更多患者生产疫苗，符合 FDA 良好生产规范标准。

“我们的工作是帮助加速针对包括癌症在内的一系列疾病和病症的新型治疗方法的开发，”加州大学洛杉矶分校人类基因和细胞设施医学主任、大卫格芬医学院病理学和实验室医学副临床教授沃德说。“我们通过提供一个高度监管的环境来确保药物和细胞产品的特性、强度、质量和纯度来做到这一点。”

为临床试验奠定基础导致这项试验的实验室研究已经由Wang进行了几年的发展。在将这项工作带入临床试验阶段时，他与加州大学洛杉矶分校健康中心神经外科主席LindaLiau博士和加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院神经外科和分子与医学药理学系教授RobertPrins博士合作，他们以其在免疫疗法方面的开创性工作而闻名。

“开发有效的癌症免疫疗法需要对免疫系统靶向的肿瘤抗原有深入的理解，”Prins说。“我们发现组蛋白H3 G34R突变显着改变了mRNA的调节，诱导了一组保守的mRNA剪接变化，导致T淋巴细胞可能靶向的新抗原。

众所周知，这种失调会在各种癌症类型中产生免疫原性靶点，使其成为树突状细胞疫苗接种的一个有吸引力的靶点。

加州大学洛杉矶分校的团队与费城儿童医院的Yi Xing教授合作，开发了一种名为IRIS（用于免疫治疗靶点筛选的RNA剪接亚型肽）的计算工具，该工具可以预测可能引发免疫反应的RNA调控改变产物。使用该工具，该团队已经确定了几个源于失调的RNA加工的新抗原靶点，这些靶点已被证明是实验室实验中的有效靶点。

“这项临床试验代表了一种治疗儿童和年轻人高级别神经胶质瘤的新颖且可能具有变革性的方法，”Liau说。“我们乐观地认为，这项研究可能会导致更深入的研究，并最终为这种具有挑战性的脑癌亚型制定新的护理标准。

来源：stemcell.ucla.edu 作者：Denise Heady

科学家、医学和生物化学助理教授 Aparna Bhaduri 博士和神经外科医生 Kunal Patel 博士、神经外科助理教授，都是加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心的一部分，他们获得了 2024 年脑部疾病神经生物学奖麦克奈特神经科学捐赠基金，该基金支持正在研究神经和精神疾病的美国科学家的创新研究。

该奖项将在未来三年内获得 300,000 美元，支持他们更深入地了解微环境在塑造人类胶质母细胞瘤方面的作用，人类胶质母细胞瘤是一种生长迅速且难以治疗的侵袭性脑癌。

治疗这种癌症的关键挑战之一是对其如何发展和扩散的了解有限。传统的小鼠模型和对从大脑中切除的肿瘤的研究提供了对肿瘤在大脑内生长动力学的有限见解。为了帮助解决这个问题，该团队将采用新技术从干细胞系中创建类器官系统，这些干细胞系与人类大脑环境非常相似。然后，这些类器官将被植入 Patel 从手术患者那里收集的肿瘤样本中。

Bhaduri和她的实验室将使用这些模型来探索胶质母细胞瘤细胞类型的谱系关系及其随着肿瘤进展的演变。通过研究肿瘤核心、外周和各个部位不同细胞的作用，该团队希望揭示对肿瘤发展及其与环境相互作用的重要见解。

“我们非常感谢这笔赠款，这将使我们能够更深入地研究胶质母细胞瘤与其周围环境之间的复杂相互作用，”Bhaduri说，他也是加州大学洛杉矶分校Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的成员。“通过了解这些动态，我们希望确定新的策略来破坏肿瘤生长并改善患者的预后。

参考来源：

Researchers receive McKnight award to study the evolution of deadly brain cancer.Jul 26, 2024.stemcell.ucla.edu

本内容仅供医学知识科普使用，不能替代专业诊疗

文章于11月29日有修订

来源：clevelandclinic 作者：Halle Bishop

大多数时候，我们的免疫系统在抵御感染和保持身体平稳运行方面做得很好。然而，有时，我们的免疫系统实际上会让事情变得更糟。举个例子——来自日本的研究人员现在已经证明，一种天然存在的免疫信号蛋白可能是发展一种无法治愈的肺部疾病的关键因素。

在上个月发表在PNAS上的一项研究中，国家脑心血管中心（NCVC）研究所的研究人员报告说，一种名为IL-6的炎症蛋白可以激活肺动脉高压中的特异性免疫细胞，从而加重相关症状。

肺动脉高压是一种罕见且使人衰弱的疾病，其中肺部动脉变得狭窄或堵塞。这会导致呼吸困难、疲惫、昏厥等症状，在晚期，甚至会导致心力衰竭和死亡。

“目前还没有治愈肺动脉高压的方法，因此可用的治疗方法侧重于减轻症状和提高生活质量，”主要作者Tomohiko Ishibashi解释说。“最近的研究表明，IL-6在肺动脉高压的进展中起作用，因此可能是一个有用的治疗靶点;然而，使用不同的小鼠模型获得了相互矛盾的结果，导致这种方法的有效性存在不确定性。

为了解决这个问题，研究人员使用了一种小鼠模型，其中IL-6受体的一个组成部分被认为仅在平滑肌细胞中被破坏，但也可能在其他细胞类型中被失活，以研究哪些特定细胞受到IL-6信号传导的影响。

“令人惊讶的是，我们发现IL-6受体成分的表达在广泛的血细胞祖细胞中被破坏，”资深作者Yoshikazu Nakaoka解释说。“在正常情况下，该受体在CD4阳性T细胞中表达最为强烈，并且在这些细胞中删除它显着抑制了小鼠肺动脉高压的发展和进展。

接下来，研究人员删除了大鼠中编码IL-6的基因。研究小组发现，无论大鼠的肺动脉高压是否主要由缺氧、化学物质或其组合诱导，IL-6的缺失都使大鼠对与肺动脉高压相关的病理变化具有抵抗力。用目前用于治疗肺动脉高压患者的药物治疗IL-6缺陷的大鼠，进一步改善了症状并减少了对肺和心脏的损害。

“我们的研究结果表明，将IL-6抑制剂与目前的肺动脉高压药物相结合可能会减轻症状并改善患者的生活质量，”Ishibashi说。

鉴于目前缺乏有效的肺动脉高压治疗方法，这项研究的结果为未来开发新的治疗策略提供了希望。尽管最近一项抗 IL-6 受体抗体的临床试验产生了令人失望的结果，但在特定细胞类型中靶向 IL-6 并靶向 IL-6 信号转导的下游效应子仍然是潜在的方法。

参考来源：

https://doi.org/10.1073/pnas.2315123121

文章于11月29日有修订

来源：uhn.ca

长期以来，临床观察一直暗示肝脏在大脑功能中扮演着重要角色。被诊断出肝病的个体经常会出现神经系统症状，包括认知能力受损、情绪变化和睡眠模式的干扰。

尽管有这些观察，肝脏和大脑之间的联系一直难以捉摸——直到现在。

UHN的Donald K. Johnson眼科研究所（DKJEI）的一项新研究为连接这两个器官的分子过程提供了宝贵的见解。

这种联系的核心是血液-中枢神经系统屏障（BCB）——这是一层紧密连接的细胞，环绕在大脑和脊髓周围的血管内。这个屏障通过允许我们血液中的重要化学物质和营养物质通过，同时阻止有害物质和病原体进入，来保护神经系统。

在最近发表在《自然通讯》上的一项研究中，由DKJEI的高级科学家Philippe Monnier博士领导的研究人员测试了肝脏释放分子以帮助维持BCB完整性的可能性。

“我们想要确定肝脏分泌的分子是否作用于BCB，这个过程是如何发生的，以及当这个过程受到干扰时会发生什么，比如肝病的情况，”Monnier博士解释说。

研究人员发现，由肝细胞分泌的HFE2蛋白，对维持血管内衬细胞之间的细胞间连接有显著贡献，这对于BCB的完整性至关重要。当肝细胞停止产生HFE2时，这些连接就会减弱，导致BCB变得渗漏。

渗漏的BCB允许血液中的纤维蛋白原——一种血液衍生的蛋白质——进入大脑，在那里它杀死神经元。

研究结果具有重要的临床意义

深入挖掘，团队发现HFE2通过阻断另一种名为RGMa的蛋白质的行动来维持大脑的保护屏障。在没有HFE2的情况下，这种蛋白质会损害血管内衬细胞，导致屏障崩溃。

"我们的发现表明，这两种蛋白质具有相反的效果——HFE2有助于保持BCB闭合，而RGMa则倾向于打开它，"多伦多大学的博士生、该研究的第一作者Michelle Syonov解释说。

“我们还了解到，这些蛋白质竞争大脑中相同的受体，所以当一个大量存在时，另一个就不太可能发挥其效应，”该研究的共同第一作者、Monnier博士实验室的前研究生Xue Fan Wang博士补充说。

“如果我们能够平衡这些蛋白质的活性，我们就可以预防在以BCB损伤为特征的疾病中，如多发性硬化症中的神经元死亡。”

为了测试这个想法，研究人员在多发性硬化症的实验模型中操纵了HFE2的水平。他们发现，更高水平的HFE2与较低的RGMa活性、较少的神经元死亡和较轻的疾病有关。

这些发现具有重要的临床意义，因为HFE2和RGMa可以作为治疗涉及BCB功能障碍的疾病的新药靶点。

有趣的是，这些发现也可能为开发策略铺平道路，提高我们直接将现有药物送入大脑的能力。

“BCB是神经系统的关键防御机制，但它也使得将药物直接输送到大脑以发挥最大效果变得具有挑战性，”Monnier博士实验室的前研究生、这项研究的共同第一作者Robin Vigouroux解释说。

“如果我们能够暂时破坏BCB，我们可以改善从脑瘤到阿尔茨海默病等各种疾病的治疗。”

这项工作得到了心脏和中风基金会、加拿大创新基金会、加拿大健康研究所、一位匿名捐赠者、多伦多大学视觉研究科学计划、Krembil基金会和UHN基金会的支持。

来源：https://www.uhn.ca

本内容仅供医学知识科普使用，不能替代专业诊疗

来源：uhn.ca 作者：Shauna Mazenes

"Jeyalingam和Liu博士引领安大略省的AI辅助结肠镜检查实践"

对于Dr. Thurarshen Jeyalingam来说，这就像是他得到了第二双眼睛。

大约一年前，UHN的Toronto Western Hospital成为安大略省最早获得在结肠镜检查中使用人工智能（AI）系统的中心之一。这不仅提高了结直肠癌筛查的速度，而且通过帮助识别难以发现的癌前息肉，可以挽救生命。

"结肠是身体中唯一我们可以插入摄像头并在几乎所有癌症发生之前预防的区域之一，所以我们要确保每一次结肠镜检查都有效，"医院的胃肠病学家Dr. Jeyalingam说。

"人工智能是我们实现这一目标的工具之一。"

所有结直肠癌都始于息肉。如果在结肠镜检查中发现癌前息肉，可以通过一个简单的程序——息肉切除术来移除它们。

然而，即使在结肠镜检查后，仍有高达8%的结直肠癌患者被诊断出来，这被称为"结肠镜检查后结直肠癌"。

医生说，AI通过帮助他们检测可能被人类眼睛忽视的潜在癌性息肉来解决这个问题，这些息肉可能因为它们的形状和大小而被忽视。

它的工作原理是这样的：在结肠镜检查期间，AI在屏幕上以鲜绿色的框标识并突出显示可能的息肉。然后内镜医生被提醒进行第二次检查，并确定该部位是否可能是癌前的，或者至少知道要继续监测患者。

UHN胃肠病学和肝病学主任Dr. Louis Liu补充说，息肉的检测率可能会根据一天中的时间而变化。这表明人类的疲劳也可能在手术过程中捕捉或遗漏的数量中起作用。

"我们是人，我们并不完美，有时我们需要帮助，"Dr. Liu说。

虽然大多数内镜医生认为他们非常熟练，但Dr. Liu说AI是一个令人谦卑且必需的工具，它不仅可以节省时间，还可以挽救生命。

"任何能帮助我们在患者生活中产生影响的事情都是值得的，"他说。

今年3月，结直肠癌意识月，标志着UHN开始执行AI辅助结肠镜检查已经一年了。在Toronto Western Hospital每月大约240次结肠镜检查中，大约有160次得到了AI的帮助。

两位医生说，虽然AI帮助他们完成工作，但他们也在帮助AI。

被描述为一个"共生"的过程，系统依赖内镜医生提供结肠内壁的视觉输入，以便知道在手术过程中确切地寻找什么。这包括需要坐便器的锯齿状病变——这种癌前息肉可能是平坦的、微妙的，更有可能被忽视。

大多数患者在清晰的结肠镜检查后被告知10年内不需要回来。对于那些可能有微妙的息肉被忽视的患者来说，这可能足以让他们发展成癌症诊断。

"大多数结直肠癌病例完全可以预防，"Dr. Jeyalingam说。

"归根结底，这不是关于我们。而是关于患者，尽我们所能让他们的护理尽可能是最好的。"

幸运的是，AI在这里帮助UHN做到这一点。

至于Dr. Liu和Jeyalingam，他们将继续在临床上使用AI，并将其作为培训下一代内镜医生的教育工具。他们未来的研究将集中在临床医生如何与AI互动，以及如何最好地使用它来改善患者护理。

参考来源：UHN using artificial intelligence to help prevent colon cancer.March 18, 2024.uhn.ca.

本内容仅供医学知识科普使用，不能替代专业诊疗

文章于11月29日有修订