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梁亚飞

肌跳是啥原因

肌跳是啥原因

不少肌萎缩患者会出现不由自主的肌跳,且游走不定、此起彼伏,甚至昼夜不息。失去神经支配的肌肉,为何会产生如此多的“收缩”?“命令和冲动”从何而来?这使许多病人感到困惑。那么肌萎缩患者出现肌跳的原因究竟何在呢?

原来,失去神经支配的肌肉,受到一定的刺激后,本身会“自发”地产生震颤。也就是说,肌肉在失去神经支配的情况下,虽不会有正常的收缩,却有自发电位。肌纤维失去了神经对它的正常抑制性调节作用,其兴奋的敏感性明显增高,甚至在没有任何刺激的情况下也会产生阵发性肌跳。这就是健康人偶尔出现肌跳,而肌萎缩病人频繁出现肌跳的原因。研究表明,肌跳程度越重、面积越广,表明失去神经支配的肌肉越多,肌萎缩就越严重;而患者越是紧张,肌跳就会越明显,病情也会相应地加重。

对于肌跳的治疗,必须治疗其原发病──肌萎缩,惟有如此方能改善肌跳。我科室在大量临床实践中发现,奇经八脉与肌萎缩症的发生有密切的关系。奇经八脉中的督脉,其循行路线在脊髓和脑的中轴线上,而肌萎缩的发病就是由于脊髓、脑和神经的损伤所致。在“扶元起萎、养荣生肌”的治则指导下,运用补益奇经的肌萎灵系列中药制剂(参芪强力胶囊等)促使肌肉增长、肌力增强,然后加用养肝熄风、温阳柔筋的药物(枣连安神散),可明显减少肌跳,使疾病向平稳或改善的方向发展。

我们在临床实践中还发现,不良情绪会影响植物神经的功能,而植物神经功能的紊乱会加重肌跳的发展。因此,保持乐观情绪,坦然面对现实,配合药物治疗是很重要的。

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肌营养不良是慢性病,发展到中后期会影响到病人的呼吸功能,会出现胸闷、气短、喘息等症状,通过呼吸功能训练可以改善上述症状。今天我们来聊一聊如何进行呼吸功能的训练。 腹式呼吸法 吸气时腹部凸起,吐气时腹部凹入。1.取立位或者座位;2.两手分别放于前胸部或上腹部;3.用鼻缓慢吸气,腹部凸起;4.经口呼气,腹部回缩。每次训练 5-7 次,每次做 10-15 分钟。 缩唇呼吸法 1.取立位或者坐位;2.闭嘴经鼻吸气(吸气时间 2-3 秒);3.经嘴(呈吹口哨样)呼气,4-6 秒内将气体缓慢呼出,同时收紧腹部;4.吸气与呼气时间比 1: 2 或 1: 3,以不头晕为度。每天训练 7-8 次,每次 10-20 分钟,呼气力度控制在能使距口唇 15-20cm 处蜡烛火焰倾斜而不熄灭。 吹气球法 简单经济的训练方法:先深吸一口气,对着气球口慢慢吹,直至吹不动为止。吹气程度不在于吹得快,也不在于吹得多,只要尽量把气吹出就可以。(巨大肺大泡患者慎用此法)。 呼吸训练器 呼吸训练器也是现在常用的设备,患者可购买呼吸训练器,按照器械说明,设置自己力所能及的运动参数,运动后以个人感觉舒适最宜,切忌贪多,切勿过度训练。 当然还有一些更有趣味的训练方法,像吹口琴,我们很多患者都在坚持吹口琴,并发展成为个人爱好,非常值得推荐,当然也是要量力而行。

梁亚飞

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杜氏型肌营养不良 ( Duchenne muscular dystrophy,DMD ) 是一种 X 连锁隐性遗传疾病,发病率约 1/3000~5000 活产男婴[1]。在我国,每年大约 400~500 例 DMD 患儿出生,总计 DMD 患者高达 7~8 万人,是患病人数最高的国家之一。患者最初通常在 2~3 岁时出现临床症状,包括运动发育迟缓、步态异常、易跌倒等,肌肉组织的损伤导致患儿在 8~12 岁时丧失行走能力并伴有多器官系统的受累,同时可出现认知、消化功能障碍以及心肌病等,大约在 20 岁左右需要呼吸机辅助呼吸,20~30 岁时死于呼吸或循环衰竭[2]。 DMD 尚无有效治疗手段,经典的类固醇激素治疗结合多学科的综合评估和管理,可有效延长 DMD 患者独立行走时间,提高患者的生存质量;但类固醇激素治疗伴有肥胖、矮小、骨质疏松等副作用,且不能改变疾病的最终结局。肌肉生长和修复治疗,如干细胞和成肌细胞移植长期安全性和有效性仍不清楚。随着基因技术发展,基因替代、外显子跳跃、基因组编辑、终止密码子通读等基因治疗逐步成为研究热点。而两种基于基因治疗的方法 Ataluren 和 Eteplirsen 已经分别被欧洲药物管理局(EMA)和美国食品药品监督管理局(FDA)批准。但是,这些药物只适用于一小部分患者,其他一些潜在的治疗方法都处于临床试验的晚期。 1.基因代替治疗 基因替代治疗是在 DMD 患者的基因组中插入外源的功能性 DMD 基因,从而恢复 DMD 患者骨骼肌、心肌细胞表达有功能的抗肌萎缩蛋白。腺相关病毒(AAV)具有肌细胞取向性,可以作为 DMD 基因载体。有研究表明在金毛犬肌营养不良症 (golden retrievermuscular dystrophy,GRMD)的犬模型中也实现了肌肉功能改善[3]。目前,针对 AAV 介导的微型抗肌萎缩蛋白基因治疗正开展多项临床试验,也有研究通过双重腺相关病毒技术[4]和慢病毒载体[5]提高基因载体的容量,有望装载全长的 DMD 基因。基因替代治疗不适用于体内含有抗 AAV 抗体的患者,这类患者约占所有 DMD 的 50%[6],且按照治疗 DMD 所需的病毒载体量,AAV 制造耗时且成本昂贵。另外,转基因在体内究竟能表达多长时间仍不可知,故此法尚未得到人体临床验证。 2.外显子跳跃 外显子跳跃治疗是利用特异性反义寡核苷酸在 DMD 基因前信使 RNA 剪接过程中,排除特定外显子以重建阅读框,将突变类型纠正为整码突变,这样大多数 DMD 患者在理论上可以产生截短的、但功能正常的 Dys,是 DMD 治疗的又一策略[7]。约 80%的 DMD 突变可以通过跳跃 1 到 2 个特定的外显子纠正突变类型来恢复阅读框[8],其中,51 号外显子的跳跃可治疗约 13%的 DMD 患者[9]。Eteplirsen 是专门为 51 号外显子设计的一种反义寡核苷酸,2016 年 9 月美国 FDA 批准其用 DMD 治疗,这是首个通过 FDA 批准的 DMD 基因治疗药物。I、Ⅱ期临床试验已经证实了 Eteplirsen 的安全性和耐受性,并在开放性非盲实验中进行的Ⅲ期临床试验,多数患者步行能力明显改善,对其进行肌肉活检发现 Dys 和抗肌萎缩蛋白糖蛋白复合物的表达恢复[10]。经过 3 年的持续治疗和随访显示,患者行走功能持续稳定,没有明显治疗相关副作用[11],证实 Eteplirsen 可以改善患者运动,延缓呼吸功能的下降[12]。 Drisapersen 也是一种能够跳跃 5l 号外显子的反义寡核苷酸,在近 300 名 DMD 患者中进行的一项非盲试验和三项安慰剂对照试验[13,14],结果显示,Drisapersen 治疗 48 周后,治疗组中年龄为 6~8 岁患儿比安慰剂组 6 分钟步行距离(6MWT)有所延长[13];但是在全年龄段的所有 DMD 患儿中,治疗组和安慰剂组的 6MWT 无显著性差异[14]。另外,Drisapersen 治疗会有注射部位局部反应、一过性蛋白尿和发热等不良反应。最终 Drisapersen 未获得 FDA 和 EMA 的批准。 3.基因组编辑 CRISPR ( Clusteredregularly interspaced short palindromic repeats,CRISPR )蛋白是一类利用 CRISPR 序列指导基因组剪切的酶。通过非同源末端连接去除 DNA 片段或通过同源定向修复添加/替换 DNA 片段。CRISPR 基因组编辑技术具有治疗 DMD 的潜在价值,小型/微型肌营养不良蛋白是 Dystrophin 蛋白的截短版本,通过 CRISPR 可将 DMD 变成轻度 BMD[15]。 2018 年,AmoasiiL 等[16]首次成功利用 CRISPR/Cas9 技术对 50 号外显子缺失的 DMD 犬模型完成外显子跳跃治疗。次年,Min YL 等[17]通过向 44 号外显子缺失的小鼠模型中注射重组 AAV 包装的 Cas9 核酸酶和单向导 RNA,可以恢复抗肌营养不良蛋白表达以及肌肉收缩能力的改善。这些研究表明,CRISPR-Cas 系统可以用于纠正导致 DMD 的多种遗传突变,并为永久纠正 DMD 提供了潜在的基因治疗前景。 然而,目前基因编辑治疗仍处于体外细胞和动物实验阶段,对于应用于人体的安全性和有效性还需进一步临床试验证实。 4.终止密码子通读治疗 无义突变是单碱基突变导致终止密码子提前出现,核糖体亚单位解离并终止蛋白质翻译,DMD 无义突变患者占总患者人群的 10% ~ 15%[18]。无义突变通读疗法是通过与核糖体结合,阻止原终止突变信号的识别,从而跳过这个错误的终止子,诱导这些提前出现的终止密码子通读,从而继续翻译出全长的抗肌萎缩蛋白。在 mdx 小鼠中,庆大霉素等抑制无义突变的药物可诱导肌膜中肌营养不良蛋白的高表达,增加抗收缩诱导的损伤能力[19]。但庆大霉素的耳毒性和肾毒性限制了在 DMD 治疗中的应用。高通量筛选已经确定了 Ataluren(PTC124,商品名 tranlsarna)为一种蛋白修复药物,能够降低核糖体对过早终止密码子的敏感性,具有潜在的终止密码子读取能力,造成所谓“终止密码子通读”[20],且具有 比庆大霉素更好的安全性。 一项治疗前后的比较研究发现,Ataluren 可使 Dys 表达增加 11%[21]。Bushby K 等 [22]进行了一项随机双盲多中心试验,174 例 5~20 岁的无义突变 DMD 的男性患儿,接受了为期 48 周的 Ataluren 治疗,治疗中无严重不良事件报道,Ataluren 具有良好的安全性与耐受性,40mg·(kg·d)-1 剂量治疗组比对照组 6MWT 增加了 31.3 m。2014 年 EMA 对年龄≥5 岁的无义突变患者予以有条件批准使用 Ataluren 治疗。Ataluren 的主要缺点是只适用于具有无义突变的个体(约 13%的 DMD 患者[23]),并且与其他治疗罕见疾病的药物一样,价格昂贵。由于代理商的市场和价格在每个国家都是单独协商的,因此 Ataluren 目前只在欧洲个别国家应用。

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