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RNA片段为动脉粥样硬化治疗开辟了新靶点

RNA片段为动脉粥样硬化治疗开辟了新靶点
发表人:吕平

RNA片段为动脉粥样硬化治疗开辟了新靶点

动脉粥样硬化被认为是心血管疾病、中风和外周血管疾病的常见原因。

尽管医学取得了进步,但病例数量仍在不断上升。因此,新的靶向治疗方法比以往任何时候都更重要。

由德国慕尼黑大学医院心血管预防研究所(Institute for Cardiovascular Prevention, IPEK)所长Christian Weber教授和IPEK转化血管治疗研究组负责人Donato Santovito教授领导的一个国际团队现在已经确定了一种特定的微小RNA(microRNA)分子,作为新疗法研究的一个有希望的起点。

这项研究发表在《科学·转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上。

前段时间,已有研究证实跨膜蛋白CXCR4在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用。

这种蛋白质将信号传递到细胞内部。如果CXCR4在动脉内皮细胞或平滑肌细胞中特异性沉默,则会导致更严重的动脉粥样硬化病变。

与此同时,进入细胞的白细胞增多,导致炎症过程。然而,对于白细胞,CXCR4的存在也可以促进炎症过程的发展。

研究者指出:

因此,为了对抗动脉粥样硬化,只增加CXCR4在血管壁细胞上的表达是有意义的。

然而,挑战是不影响任何生物过程,因为这种蛋白质发生在所有细胞中并发挥各种重要功能。

阻断分子干预信号通路

因此,研究人员利用数据库、细胞培养物中的分子生物学筛选和小鼠模型,专门寻找局限于血管细胞并参与CXCR4调节的microRNA分子。

事实上,他们成功地确定了一个治疗动脉粥样硬化的良好治疗起点,即miR-206,这是一个仅发生在内皮细胞和血管平滑肌细胞中的候选分子。

在这些位点,它通过与CXCR4基因的转录本结合并阻止其转化为蛋白来下调CXCR4的表达。

对于治疗应用,需要抑制miR-206的作用。

为此,研究人员开发了一种所谓的靶点阻断剂(target-site blocker, TSB)——一种可以特异性阻断miR-206和CXCR4转录本之间相互作用的分子,从而只在相应的细胞中提高其表达。

研究人员能够在小鼠模型和培养的人类细胞中证明这种方法的有效性。

最值得注意的是,他们开发的阻滞剂能够在小鼠模型中预防动脉粥样硬化。

研究人员指出:

消除miRNA介导的基因抑制代表了在细胞特异性水平上微调基因表达的一种有吸引力的、可行的和经济有效的方法。

组织特异性miRNA调控通路普遍存在,被认为是多种疾病的特异性治疗靶点。

作为下一步,研究者计划在德国心血管研究中心(German Cardiovascular Research Center, DZHK)和慕尼黑核酸治疗集群(Cluster for Nucleic Acid Therapeutics Munich, CNATM)的框架内,利用更大的动物模型评估他们的临床前研究结果。

附:该研究简要相关背景与概要

C-X-C基序趋化因子受体4 (CXCR4)对血管完整性很重要,但增强CXCR4治疗动脉粥样硬化受到非血管细胞的靶效应的限制。

Cimen等研究表明,microRNA miR-206-3p是CXCR4的血管特异性阻遏物,使用mRNA靶点阻滞剂破坏这种抑制作用可增加体外血管细胞中的CXCR4。

在小鼠动脉粥样硬化模型中,疾病发生后使用靶点阻断剂治疗可逆转病理并改善CXCR4功能。

人动脉粥样硬化斑块中CXCR4表达降低,miR-206-3p表达升高,支持临床前研究结果。

这些结果表明,增加血管细胞CXCR4可能是治疗人类动脉粥样硬化的潜在策略。

该研究概要:

内皮细胞(ECs)和血管平滑肌细胞(VSMC)中的CXC趋化因子受体4 (CXCR4)对血管的完整性至关重要。

CXCR4在血管细胞中的动脉粥样硬化保护功能可能被其他非血管细胞类型的致动脉粥样硬化功能所抵消。

因此,如果要将CXCR4作为治疗动脉粥样硬化和其他血管疾病的靶点,细胞特异性增强CXCR4功能的策略是至关重要的。

在上述研究中,研究团队确定了miR-206-3p作为血管特异性CXCR4阻遏物,并利用一个靶点阻断剂(CXCR4- tsb)在体外和体内破坏miR-206-3p与CXCR4的相互作用。

在体外,CXCR4- tsb增强CXCR4在人和小鼠内皮细胞和血管平滑肌细胞中的表达,从而调节细胞的活力,增殖和迁移。

全身应用CXCR4 - TSB可增强Apoe基因敲除小鼠血管壁内皮细胞和血管平滑肌细胞中Cxcr4的表达,降低血管通透性和单核细胞与内皮细胞的黏附,减轻饮食诱导的动脉粥样硬化的发展。

CXCR4- TSB还可增加B细胞中CXCR4的表达,证实其在B细胞中的动脉粥样硬化保护作用。对人类动脉粥样硬化斑块标本的分析表明,与早期病变相比,晚期病变中CXCR4的表达降低,而miR-206-3p的表达升高,支持miR-206-3p - CXCR4相互作用在人类疾病中的作用。

利用靶点阻断剂以细胞特异性方式干扰miR-206-3p-CXCR4相互作用是一种潜在的治疗方法,可用于治疗动脉粥样硬化和其他血管疾病。

 

 

 

本站内容仅供医学知识科普使用,任何关于疾病、用药建议都不能替代执业医师当面诊断,请谨慎参阅

动脉粥样硬化疾病介绍:
动脉粥样硬化是一种累及周身动脉的慢性病变,病因尚不明确,与年龄、血脂异常、高血压、糖尿病等危险因素相关。病变从血管内膜开始,逐渐在血管内形成黄色粥样的脂质沉积,因此称为动脉粥样硬化。动脉粥样硬化会导致动脉血管失去弹性、脆性增加并出现管腔狭窄甚至完全闭塞。病变累及冠状动脉、颅内动脉、主动脉、肾动脉、肠系膜动脉、四肢动脉时,可出现胸闷、胸痛、头晕、水肿、肢体疼痛等症状。动脉粥样硬化应积极改变生活方式,配合药物治疗,可获得较好的预后,如未进行控制,病变涉及心、脑、肾等重要脏器者,一般预后不良。
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  • 动脉粥样硬化是动脉系统疾病中最为常见的发病因素,而且在动脉系统疾病中有着重要的位置,堪称动脉血管病的王者。动脉粥样硬化是一个过程,由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色米粥样,所以这一过程被称为动脉粥样硬化。动脉粥样硬化可以使动脉弹性减低、血管管腔变窄、血管脆性增加,进而导致一系列的动脉粥样硬化性疾病。

     

    今天咱们就来看看常见的动脉粥样硬化性疾病都有哪些?

     

    一、冠状动脉粥样硬化性疾病

     

    冠状动脉粥样硬化以后,就会导致冠状动脉粥样硬化性心脏病的出现,我们常见的心绞痛、心肌梗死、猝死、隐匿性冠心病、心律失常性冠心病是常见的冠心病的五种类型,估计每一种大家都耳熟能详。冠状动脉粥样硬化导致的冠心病,是常见的老年病,也是多发病,更是心源性猝死的常见原因,可见其危害之大。

     

     

    二、脑血管动脉粥样硬化性疾病

     

    脑动脉粥样硬化,可以引起常见的脑血管狭窄、脑梗塞、脑缺血缺氧、脑萎缩等情况,在很多时候,我们常见的脑出血,也和动脉粥样硬化有着千丝万缕的联系。而脑卒中是我国居民死亡的第一大原因,可见脑血管动脉粥样硬化性疾病发病更广。

     

    三、肾动脉粥样硬化性疾病

     

    肾动脉的动脉粥样硬化以后,也会引起肾脏的一系列的疾病,常见的继发性高血压、肾萎缩、肾功能不全等,都可能是肾动脉粥样硬化所导致的。也是临床中比较多件的一种疾病。

     

    四、眼动脉动脉粥样硬化

     

    眼动脉的动脉粥样硬化以后,会引起视力模糊、眼睛其他疾病甚至失明,而且眼部疾病很多时候和眼部的动脉粥样硬化有关。

     

     

    五、下肢动脉粥样硬化

     

    下肢动脉粥样硬化,会引起下肢血管的供血减少,血管腔严重狭窄者可出现间歇性跛行、足背动脉搏动消失,严重者甚至可发生坏疽的情况出现。

     

    六、其他部位的动脉粥样硬化

     

    比如上肢动脉的动脉粥样硬化可以导致血压双侧不一致;主动脉的动脉粥样硬化会导致主动脉的相关疾病,严重者导致动脉夹层等;比如肠系膜动脉粥样硬化可表现为饱餐后腹痛、便血等症状;只要有动脉的地方,就有动脉粥样硬化。

     

    可见动脉粥样硬化性疾病可以发生于任何一个有动脉的部位,如果不加以注意,后果会各式各样,导致严重的后果者也不再少数。

  • 血管垃圾,或者我们可以称之为动脉粥样硬化斑块,这样称呼似乎更为文雅。事实上,我们平时称之为血管垃圾的东西,正是人们从出生到死亡都在进行的动脉粥样硬化,也就是说,没有动脉粥样硬化,也就没有我们所谓的“血管垃圾”!那么,我们怎样才能清理血管垃圾呢?

     

     

    一、减少摄入

     

    低盐低脂饮食,减少暴饮暴食,提倡营养均衡,或者是可以减少血管垃圾的重要方法之一。因为动脉粥样硬化的经典学说就是胆固醇学说,胆固醇被认为是动脉粥样硬化的使动因素。所以,许多学者认为,没有胆固醇就没有动脉粥样硬化。胆固醇的形成,除外体内合成的一部分之外,约30%是靠外源性摄入的。而减少这些胆固醇的摄入,对于减少动脉粥样硬化来说,绝对大有益处。

     

    二、增加运动

     

    运动是消耗能量的最好方法,而且可以减肥控制体重。而肥胖则是动脉粥样硬化的另一个重要因素,所以,增加运动可以减少能量,减少脂肪形成,控制体重,进而有效的改善动脉粥样硬化。增加运动,也是一个最为简洁有效的可实施的方法之一。

     

    三、戒烟限酒

     

    烟酒也是促进动脉粥样硬化的重要原因,因为有明确的证据表明,烟酒增加血管内皮的不稳定性,而且增加动脉粥样硬化的发生概率。所以,戒除这些不良习惯,有利于清理和避免血管“垃圾”的形成以及进展。

     

    四、药物治疗

     

    如果真的动脉粥样硬化比较严重,或者我们需要使用药物进行治疗。使用药物治疗的原理,主要是减少胆固醇的吸收,降低血脂稳定动脉粥样硬化斑块,进而减慢动脉粥样硬化进程。所以,药物在必要的时候,也是需要使用的。

     

     

    总之,减少血管“垃圾”,靠的不仅仅是吃什么食物,正如我前几篇科普讲到的那样,国人总是幻想靠吃来摆平一切,殊不知,这样简单而且有效的方法,我们只能是想象一下,真正的做到避免这些情况的发生,还需要多方位下手。

     

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  • 动脉粥样硬化的病因并不明确,可能跟不良饮食习惯、吸烟、血脂异常等原因有关,通过饮食调整、戒烟、药物治疗去改善。

    不良饮食习惯:长期有不良的饮食习惯,比如喜吃高热量、高动物脂肪、高胆固醇、高糖饮食的人群,会导致体内的脂肪堆积,造成动脉壁脂质增厚,时间久了就会引起动脉粥样硬化。此类人群要进行饮食的调整,平时尽量低脂肪、低糖、低胆固醇饮食,少食多餐,避免暴饮暴食。

    吸烟:烟中含有大量焦油、尼古丁等有害物质,长期吸烟会损伤血管,导致动脉粥样硬化,此类人群要尽量减少抽烟,能戒烟尽量戒烟,也不要吸二手烟。

    血脂异常:人体血脂中含有很多成分,比如高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、总胆固醇等,低密度脂蛋白升高是引起动脉粥样硬化的主要因素。平时要注意饮食的控制,尽量选择低脂肪、低胆固醇的食物,可遵医嘱服用阿托伐他汀、瑞舒伐他汀钙等药物治疗。动脉粥样硬化形成的原因是比较多了,除了以上因素的影响,遗传、高血压也可能引发动脉粥样硬化,严重者建议及时就医,以上药物遵医嘱使用。

  • 血管就像人体的“生命通道”,为各个器官提供赖以生存的血液循环,可它在任劳任怨工作的时候,有些物质会沉积下来,形成拥堵,给身体带来一系列危害。

     

     

    《生命时报》采访专家,曝光让血管堵住的罪魁祸首,并教你如何维护血管健康环境。

     

    受访专家

    上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师 戚文航

    首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任医师 刘 巍

    南方医科大学南方医院心血管内科主任医师 许顶立

    北京营养师协会理事 于仁文

     

    5个让血管变堵的罪魁祸首

     

    有些20多岁的人,血管年龄已是70多岁,脂肪、有害物质等黏在上面,使血管提前进入了老年期。

     

    1.黏稠的“脂肪”

     

    胆固醇是血液中一种类似脂肪的物质,“好胆固醇”高密度脂蛋白对血管有保护作用,但“坏胆固醇”低密度脂蛋白一旦过量,就会使血液变稠,血管壁上逐渐形成小斑块,让血管通道变窄,血流受阻,引发冠心病、脑卒中等心脑血管疾病。

     

    2.烟草化学物

     

    吸烟时,烟草中的尼古丁、焦油、一氧化碳等有害物质,通过肺泡和血液的气体交换进入血管,干扰血液中的脂肪代谢,被动吸二手烟也对血管有类似伤害。

     

    3.甜甜的糖分

     

    吃糖太多,可能引起血糖和胰岛素水平增高。久而久之,导致胰岛素抵抗和慢性炎症,诱发动脉粥样硬化,促使血栓形成,增加患脑卒中风险。

     

    4.错乱的激素

     

    熬夜会打乱生物钟,使机体分泌过多的肾上腺素和去甲肾上腺素,从而使血管收缩、血流减慢、黏稠度增加。

     

    5.口腔里的各种细菌

     

    刷牙方法不对、次数太少会让食物残渣沉积在牙齿周围,久而久之形成牙菌斑和牙石,细菌产生的毒素可进入血液循环,损伤血管内皮。

     

     

    5种血管病变很要命

     

    血管变脆、弹性下降、堵塞等问题会诱发一系列血管疾病,严重的甚至可能导致猝死。

     

    发炎——牵连下游器官

     

    血管发炎就是血管壁或血管周围组织因慢性炎症出现损伤,导致血管壁结构异常,引发出血、栓塞等问题,进而引起下游器官供血改变。

     

    症状

     

    一般,血管发炎时会有乏力、关节疼痛等症状,若累及皮肤,可出现结节、紫癜、红斑等,压之不褪色。

     

    累及足踝部出现水肿,午后加重;累及脏器可能引起相应器官出现病变,若牵连肾脏,可能出现血尿、蛋白尿,牵连肺部可能引起咳嗽、呼吸困难。

     

     

    痉挛——轻则头晕重则绞痛

     

    血管痉挛是动脉血管受内外因素刺激发生强烈收缩,引起血管腔狭窄、血流量减少的一种功能状态改变。

     

    一些本身就有动脉粥样硬化斑块的患者,再加上血管痉挛,很容易引起血管壁上斑块破损、脱落,形成血栓,堵塞血管,诱发心梗、心律失常,甚至猝死。

     

    症状

     

    脑血管痉挛轻症可表现出局部脑缺血症状,如头痛、头晕、肢体无力、麻木等。

     

    心血管痉挛可出现心前区不适、疼痛、胸闷、心绞痛等。

     

    长斑——脱落很凶险

     

    斑块与动脉硬化一样,本身是一种退行性病变,也是伴随年龄增长而逐渐出现。它还常与动脉粥样硬化相伴。

     

    症状

     

    一般,斑块分稳定性和不稳定性两类:

     

    稳定性斑块钙化、硬化严重,像石头一样,不易脱落,病变严重的可导致血管狭窄;

     

    不稳定性斑块容易破裂,脱落下来易形成血栓,随着血液漂流可能会导致血管堵塞,引发远端组织缺血或坏死。

     

    变硬——诱发各种心脑病

     

    人从出生开始血管就在变硬,只不过按照正常速度,一般要到四五十岁才会逐渐表现出硬化的病理性特征,也就是大家常说的动脉粥样硬化。

     

    血管硬化会导致血流量减小,容易破裂或堵塞。它与一系列心脑血管病都相关,严重者可能导致器官损伤,诱发脑卒中、心梗,有致命风险。

     

    症状

     

    耳鸣、头晕头痛、困乏疲倦、记忆力减退、睡眠障碍,甚至四肢麻木等都可能是警示信号。

     

    分层——撕裂样胸痛

     

    主动脉血管壁内膜出现破口,血液流入动脉壁的中层,就会引起夹层血肿,并逐渐延伸剥离主动脉的内膜与中膜,这就是主动脉夹层。

     

    它可能会引起主动脉破裂、主动脉瓣关闭不全以及心脏、大脑等重要脏器供血障碍。约80%的急性主动脉夹层患者死于主动脉破裂,且多发生于起病48小时内。

     

    症状

     

    最典型信号是胸痛,如果感觉疼痛是撕裂样的,有呼吸急促、脸色苍白等症状,一定要尽快就医。

     

    8种营养素护血管

     

    一根好血管离不开健康的饮食习惯,常摄入以下几种营养素有助保护血管:

     

    1.类胡萝卜素

     

    它能防止“坏”胆固醇氧化,保护血管内皮完整,延缓斑块和血管病变产生。

     

    主要来源:黄色、绿色、红色蔬果,如木瓜、芒果、西红柿、南瓜。

     

     

    2.膳食纤维

     

    适量摄入膳食纤维利于产生饱腹感,不仅能和肠道内的胆酸、胆盐结合,还能刺激大肠蠕动,将胆固醇排出体外,降低血液中胆固醇含量。

     

    主要来源:蔬果、杂粮、坚果、豆类等。

     

    3.维生素B2

     

    它能强化脂质代谢、防止脂质沉积、保护血管,还有益于蛋白质、脂肪和糖类代谢,促进皮肤、头发、指甲再生,防治口角炎和眼睛疲劳。

     

    主要来源:动物肝脏、深绿色蔬菜、豆类、坚果类、五谷杂粮、牛奶制品等。

     

    4.烟酸

     

    烟酸不仅能减少“坏”胆固醇和甘油三酯,还能增加“好”胆固醇水平,促进胆固醇代谢。

     

    主要来源:动物肝脏、猪瘦肉、家禽肉、鱼肉、蛋类、花生、鳄梨、核桃、全麦食物。

     

    5.维生素C

     

    它能增加“好”胆固醇水平,促进胆固醇代谢,抑制胆固醇合成酶的活化,降低胆固醇合成速率。

     

    主要来源:新鲜果蔬,如鲜枣、猕猴桃、橙子。

     

    6.钾

     

    适量摄入钾利于调节心跳、降低血压、减少脂质附着、预防血管受损和硬化。它还在体内肩负控制骨骼和肌肉活动,预防心肌异常的任务。

     

    主要来源:几乎存在于所有天然食品中,最好来源是蔬果、薯类和豆类。

     

    7.钙

     

    膳食中钙摄入充足对血压控制有益。在限制钠摄入的同时,提高膳食中钙摄入量,对控血压最有效。

     

    主要来源:各种乳制品,如牛奶、酸奶、奶酪等,以石膏和卤水凝固的豆制品,芝麻酱和各种坚果,草酸含量较低的绿叶菜,连骨食用的小鱼小虾。

     

     

    8.镁

     

    镁作为多种酶的激活剂,参与体内300多种酶促反应,有助调节血脂代谢,减少肠道对脂肪的吸收。

     

    主要来源:豆类、坚果、全谷杂粮和部分蔬果,绿叶菜颜色越深,镁含量越高。

     

    最后提醒大家,血管健康离不开运动,运动可促进全身血液循环,降低血液黏稠度,促进脂质代谢,改善血管弹性,预防动脉硬化。快走、慢跑、爬山、游泳等有氧运动都是不错的选择。

     

    另外,放松精神也对血管内皮有益,应尽可能保持乐观、豁达、开朗的心情。▲

     

    本期编辑:邓玉  本文作者:生命时报记者 任琳贤

  • “吸烟有害健康”的警告语,我们听了几十年,但是仍然有不少人还以为,“烟”只是对我们的呼吸系统产生损伤。

     

    其实,吸烟对我们的伤害远不止如此,下面就一起来看看吧。

     

     

    我国国民“吸烟率”相当高,其中,成年男性有超过50%有吸烟史。而经常暴露于二手烟的非吸烟人口,更是高达7.4亿。已有研究显示,非吸烟人群受到二手烟的危害,并不比长期吸烟者小。

     

    而二手烟所危害的健康,除了肺,还有“心”。

     

    近期,有研究人员利用了小鼠进行了实验,探究二手烟与心血管疾病的关系。在这个浓度的二手烟下,小鼠“撑不过”12周。

     

    他们模拟了我们日常接触到的公共场合的二手烟的浓度,并模拟了我们的生活工作规律,保持每周有5天,每天有6小时的“工作强度”,为小鼠提供二手烟的空气。研究人员分别在第4、第8和第12周时,取出小鼠心脏进行了实验。

     

    最终发现,在12周时,对比呼吸正常空气的对照组小鼠,呼吸二手烟的小鼠,心脏功能出现了明显变化,其心脏发生了严重心律失常、心源性猝死的风险显著增加。

     

    尽管小鼠与人类存在巨大差异,但是临床研究也发现,二手烟暴露,会加快动脉粥样硬化,增加心血管疾病的风险。早前有研究表明,二手烟会导致非吸烟者的增加30%的卒中风险。


    二手烟的影响,可能传到下一代

     

    在先心病的研究中,相关数据显示,在剔除染色体异常,基因突变以及诊断不详等因素后,分析结果发现,胎婴儿患先心病的危险因素,与孕妇被动吸入二手烟有明显关系。各项数据对比显示,围孕期吸入二手烟的孕妇,子女患先心病的风险要明显高于未吸入二手烟者。

     

    总而言之,吸烟,危害的不仅仅是自己的健康。它影响的不止是亲人朋友,还可能会影响到陌生人的生活,甚至影响到自己未出生的宝宝。

     

     

    所以,如果可以的话,尽早戒烟吧,身体才是生活的本钱。

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