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自然·心血管研究:研究人员在动脉粥样硬化的发展中发现了新的信号通路

自然·心血管研究:研究人员在动脉粥样硬化的发展中发现了新的信号通路
发表人:吕平

研究人员在动脉粥样硬化的发展中发现了新的信号通路

动脉粥样硬化是血管内壁的慢性炎症性疾病,是许多心血管疾病的病因。

树突状细胞是一种识别体内外来物质并产生免疫反应的细胞,在疾病中发挥着重要作用。它们产生信号蛋白CCL17,这是一种趋化因子,影响T细胞的活性和流动性,从而追踪体内受感染的细胞并攻击病原体。然而,CCL17也可促进心血管疾病的发生。

患有心血管疾病的人,或对这些疾病特别敏感的人,其信号蛋白水平升高。在人类和小鼠中,升高的CCL17血清水平与动脉粥样硬化以及心血管和消化系统炎症性疾病的风险增加相关。

然而,科学家们还没有设法确定树突状细胞产生的CCL17究竟是如何调节T细胞的。

由路德维希-马克西米利安-慕尼黑大学(Ludwig Maximilian University of Munich, LMU)研究人员Christian Weber和Yvonne Döring领导的团队已经证明了参与炎症性心血管疾病发展的新机制。他们的研究1月22日发表在《自然·心血管研究》(Nature Cardiovascular Research)杂志上。

路德维希-马克西米利安-慕尼黑大学

慕尼黑

Weber是慕尼黑大学医院心血管预防研究所的主任,也是这篇新论文的主要作者之一。

研究者指出:

从我们之前的工作中,我们知道CCL17的基因缺陷或抗体阻断会阻碍动脉粥样硬化的进展。

在此之前,只有一种信号受体参与T细胞的募集和功能。然而,如果缺乏这种受体,身体就不能免受CCL17的负面影响,正如Weber的团队在小鼠研究中所证明的那样。

没有上述受体的小鼠继续具有由CCL17驱动的相同程度的疾病。如果信号蛋白直接且仅作用于该受体,则沉默该蛋白应具有与CCL17缺失相同的效果。

因此,CCL17肯定参与了另一个信号通路,而研究人员在新的研究过程中也展示和描述了这样一个通路。

研究者指出:

我们提供了明确的证据表明,CCL17通过高亲和力的替代受体发挥作用,从而触发一个信号通路,导致抑制抗炎,即所谓的调节性T细胞。

这些T细胞将不再能够处理血管炎症。在他们的实验过程中,通过靶向和抑制所研究的信号通路的单个受体,作者能够证明这种机制在CCL17的负面效应中起决定性作用。

研究者相信,这在理解炎症性疾病方面迈出了重要的一步。

他们确定的反应途径代表了慢性炎症性疾病中高度相关的机制,并可能是多种治疗干预的重要起点。

原文图8: CCL3驱动动脉粥样硬化并介导体内Treg数量减少

附:上述研究背景信息

动脉粥样硬化是脂质驱动的动脉壁慢性炎症性疾病,是大多数心血管疾病(CVD)的基础。

树突状细胞(DCs)已在小鼠和人类的健康和炎症动脉内膜中得到鉴定,而在晚期人类斑块中,与T细胞成簇的DCs数量增加。

趋化因子CCL17 (TARC/胸腺和活化调节趋化因子)在CVD和特应性皮炎患者中升高,易发展为CVD。

在人类中,一种内含子单核苷酸多态性(rs223828)与较高的血清CCL17和较高的CVD风险相关,并且小鼠研究表明CCL17在动脉粥样硬化和结肠炎中具有促炎作用。

CCL17主要由抗原提呈的MHCII+传统DCs (cDCs)亚群表达,cDCs迁移至引流淋巴结(LNs)至初始T细胞,并在各种T细胞亚群(包括CD4+ T细胞和Treg细胞)的迁移中发挥关键作用。

Treg细胞利用多种效应机制调节免疫应答,并维持免疫激活和对自身抗原的耐受之间的平衡。

自然产生的CD4+CD25+ Treg细胞限制了动脉粥样硬化的发展,并且通过赋予促消退的巨噬细胞功能,参与已形成的动脉粥样硬化病变的消退。

上述研究团队发现CCL17控制Treg的稳态,抑制其扩张,从而促进动脉粥样硬化。

因此,CCL17的基因缺陷或抗体阻断可促进Treg扩增和在淋巴器官中的存活,从而导致Treg扩增,从而减轻动脉粥样硬化进展。

然而,DC衍生的CCL17调控Treg稳态的确切机制仍有待阐明,即相关的可溶性介质或受体。

到目前为止,CCR4是唯一识别并已知的与CCL17同源的信号受体,有助于Treg细胞的募集和体内功能。

然而,在CCL17缺陷小鼠中,CCR4缺乏没有表型模拟对Treg细胞的影响和对动脉粥样硬化的保护作用。

在特应性皮炎模型中也获得了类似的结果,在缺乏CCL17而不是CCR4的小鼠中,炎症负荷降低。

在结肠炎小鼠模型中,DC来源的CCL17缺乏可产生促进Treg扩增的细胞因子环境 (同样不需要CCR4) ,从而对肠道炎症具有保护作用。

综上所述,这些结果提示存在由CCL17触发的非CCR4依赖的替代受体通路。

在这里,上述研究团队提供了明确的证据,CCL17通过CCR8作为T细胞和DC亚群表达的高亲和力受体,利用CCL3的自分泌和旁分泌释放,通过其受体CCR1介导对动脉粥样硬化保护性Treg细胞的抑制。

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  • 动脉硬化是很多人都听说过的一类疾病,特别是中老年人,因为这种疾病是随着年龄的增加而渐渐患病的,而动脉粥样硬化又是动脉硬化中最常见最重要的一种。这也引起了很多人的重视,但是由于该病的复杂性,目前对它发病的具体原因尚不明确,但是以下的一些相关的因素分析和动脉粥样硬化发病紧密相关。我们一起来看一下,从而增进对该疾病的了解。

     


    (1)高血压:高压血流长期冲击动脉壁引起动脉内膜机械性损伤,造成血脂易在动脉壁沉积,形成脂肪斑块并造成动脉硬化狭窄。血压不控制,心肌梗塞发生率约提高2~3倍,脑中风则约4倍。


    (2)高脂血症:血中脂肪量过高较易沉积在血管内壁形成斑块,造成动脉硬化狭窄。


    (3)糖尿病:糖尿病人的脂肪代谢会出现问题,血液中运送脂肪的蛋白质(称做脂蛋白)会产生变性,在运送过程中脂肪容易沉积在血管内壁形成脂肪斑块。


    (4)抽烟:香烟中的尼古丁、一氧化碳等会损伤动脉内壁,受伤的动脉内壁会卡住胆固醇,引起血小板堆积形成脂肪斑块。同时,抽烟也会引起冠状动脉收缩痉挛,减少血流量。

     


    (5)缺少运动:运动可以增加高密度脂蛋白,减少低密度脂蛋白,帮忙身体把多余胆固醇从胆道与肠道排出体外,避免过剩胆固醇沉积在血管内壁。此外,运动可以促进血液循环,增加血管弹性,降低血压,消耗过剩热量,使身体脂肪比重减少,肌肉比重增加,而减轻体重。因此缺乏运动的人很容易得到粥状动脉硬化。


    (6)肥胖:肥胖或体重过重的人,心脏负荷加重,血脂肪不正常的机率也较高,因而增加粥状动脉硬化风险。肥胖,易促发高血压、糖尿病、高血脂症、胰岛素阻抵抗症候群。


    (7)过大压力:人会因为压力而增加肾上腺素的分泌,于是引起血压升高、心跳加快,伤害动脉血管内壁。


    (8)家族史:指的是基因上的因素,使某些人早期就发生动脉硬化疾病遗传,其原因仍未明,有的是严重高胆固醇血症,迭积在血液中,进而促发动脉硬化发生。有的是早发性高血压,或是容易发生血栓等。


    在以上的几点原因介绍中我们可以明确地得到,多数生活习惯和饮食习惯较差的人,在年龄较大的时候都可能成为该病潜伏的对象。所以,在这里,提醒大家要在平时就养成良好的饮食习惯,逐渐改掉一些陋习,为以后的健康作准备。也能增强自身体质,在年轻的时候有更多的体力不断拼搏,创造自己的价值。

  • 这个信息爆炸的世界,各种你想不到的事情可能就被爆出来了,但是真是假,需要我们自己有独立思考的能力,否则你的脑子里,装的都是别人让你去思考的东西,那么你就彻底的成为了别人洗脑后的韭菜了。

     

    80%的心血管狭窄,在心内科已经是比较严重的狭窄了,至少在目前世界上的心血管领域的报道中,还没有见到过80%的狭窄完全消失的个案报道。所以对于这个新闻,我个人还是建议持审慎的态度。

     

     

    一、血管急性血栓狭窄能消失?

     

    如果是急性的血栓导致的狭窄,血栓经过抗凝等治疗后是可以消失的,这样的狭窄也是为数不多的急性冠脉综合征患者。但我想说的是,这样的血栓一旦形成,患者可能还没有机会使用上中药,因为心肌梗塞的患者,如果没有充分抗血小板聚集和调脂等治疗的话,患者的死亡率还会回到原来高的惊人的地步。所以这种血栓恐怕不在讨论之列。

     

    二、动脉粥样硬化导致的稳定狭窄难消除?

     

    除外了急性血栓形成出现的血管狭窄,那么就剩下动脉粥样硬化性疾病导致的血管狭窄了,这样的狭窄,多是日积月累和长期慢性的过程导致的结果。对于这样的狭窄,目前是没有有效方法让狭窄消除的,一方面动脉粥样硬化是人类生老病死新陈代谢的自然规律,另一方面动脉粥样硬化本身就是一个不可逆的过程。所以这样的狭窄是难以消除的。

     

    三、细想一下,真伪自明

     

    其实细细想一下,你就知道这个新闻到底是真是假了。如果动脉粥样硬化可以被抑制和逆转,人类寿命或许可以延长到让你意想不到的年龄。因为目前影响居民寿命最多的脑梗塞、脑出血、心肌梗塞、心绞痛等疾病,都是动脉粥样硬化的结果。

     

    所以如果一款中药可以让这个过程逆转,诺贝尔奖是没的说了。我建议这个新闻的主人公可以去申请诺贝尔奖,同时还能把祖国医学发扬光大,这事儿如果是真的,恐怕主流媒体比如央视早就全球播报,不用这样人传人的小道消息传播。

     

     

    真的假不了,假的真不了!我相信这些都会有定论,但肯定不是我们讨论的范畴,如果真的可以逆转,医学指南早就修改了,也不用我们在这里争论了。看懂了吗?关注我们,每天都有更新的科普推送给您!

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  • 动脉粥样硬化的病因并不明确,可能跟不良饮食习惯、吸烟、血脂异常等原因有关,通过饮食调整、戒烟、药物治疗去改善。

    不良饮食习惯:长期有不良的饮食习惯,比如喜吃高热量、高动物脂肪、高胆固醇、高糖饮食的人群,会导致体内的脂肪堆积,造成动脉壁脂质增厚,时间久了就会引起动脉粥样硬化。此类人群要进行饮食的调整,平时尽量低脂肪、低糖、低胆固醇饮食,少食多餐,避免暴饮暴食。

    吸烟:烟中含有大量焦油、尼古丁等有害物质,长期吸烟会损伤血管,导致动脉粥样硬化,此类人群要尽量减少抽烟,能戒烟尽量戒烟,也不要吸二手烟。

    血脂异常:人体血脂中含有很多成分,比如高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、总胆固醇等,低密度脂蛋白升高是引起动脉粥样硬化的主要因素。平时要注意饮食的控制,尽量选择低脂肪、低胆固醇的食物,可遵医嘱服用阿托伐他汀、瑞舒伐他汀钙等药物治疗。动脉粥样硬化形成的原因是比较多了,除了以上因素的影响,遗传、高血压也可能引发动脉粥样硬化,严重者建议及时就医,以上药物遵医嘱使用。

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