过去几十年来，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）的监测、诊断和治疗取得了相当大进展。肝癌发病率有所下降，但一些特定亚型肝癌的死亡率仍然很高，早期诊断对改善预后至关重要。针对肝细胞癌的监测是早期发现疾病的良好手段，肝脏超声和血清甲胎蛋白（AFP）是最常用的监测方法。然而，它们的准确性并不是最佳的，已经有研究提出了新的监测方法，初步结果良好。

改良的影像学技术使肝细胞癌非侵入性诊断的准确性和可靠性变高，肝活检的需求大大降低。但偶尔仍需要活检，可以确诊没有任何影像学特征的肝细胞癌病变。鉴于肝肿组织活检存在风险，液体活检可能很快会成为肿瘤生物学非侵入性评估的替代方法。

近年来，肝细胞癌的治疗也有了很大的进步，其中系统性治疗取得的进展最大。许多III期随机对照试验的结果良好，为改善晚期肝细胞癌患者的预后铺平了道路。多种新药物已被证明具有治疗效果，但是潜在的肝硬化问题可能会影响治疗选择和患者结局。

近日，BMJ刊登了一篇综述，对肝细胞癌的监测、诊断和治疗方面的最新进展进行全面的总结。 

 图源：BMJ官网

监测

监测的主要目的在于早期诊断患者，并提供可改善长期结局的治疗方法。一项随机对照试验对中国乙肝患者每6个月进行超声和血清甲胎蛋白（AFP）监测，结果显示与对照组相比，监测组肝癌患者的死亡率显著降低。

目前，AASLD、EASL等多家肝脏领域学协会都推荐对肝硬化患者和患有乙肝的高危患者进行肝细胞癌的监测。肝脏超声是标准监测手段，建议有风险的患者无论有无血清甲胎蛋白，每六个月进行一次肝脏超声检查。

用于监测的血液检查手段中，GALAD评分在发现早期肝细胞癌中的作用已得到广泛证实。该分数包含三个肿瘤标志物：AFP（甲胎蛋白）、AFP-L3（甲胎蛋白异质体L3）、DCP（异常凝血酶原），以及两个人口学危险因素--年龄和性别。

诊断

当监测发现影像学或肿瘤标志物检查有异常时，利用CT多期增强扫描或MRI，基于患者动脉期高强化（APHE）并伴门静脉或延迟相清除的典型特征，来诊断肝细胞癌。作为备选手段，当影像学缺乏典型特征时，肝细胞癌的诊断也可以通过组织学检查。

治疗

肝细胞癌患者的预后不仅受到肿瘤本身的影响，还受到潜在肝脏疾病的影响，过去30年来，肝细胞癌的患者预后已经有了显著改善，肝细胞癌的预后良好可以归因于广泛监测的实施，从而可以做到早发现、早治疗。影响肝细胞癌预后的关键因素包括肿瘤的大小和数量，血清甲胎蛋白；组织学分级；微血管或大血管浸润和转移；肝细胞癌和胆管细胞癌混合表型等。

肝细胞癌的治疗是一个复杂的决策过程，需要考虑肿瘤负荷、肝功能障碍的严重程度、共病情况和患者的偏好等因素。如图1所示，巴塞罗那临床肝癌分期系统（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）综合考虑了肿瘤相关因素和肝脏疾病系统的严重程度，将肝癌分为了五期，来指导治疗方案的选择。

图. 肝细胞癌的监测、诊断和治疗途径

图源：BMJ. 2020 Oct 26;371:m3544.

BCLC 0：非常早期的肝细胞癌，定义为一个直径达2cm的结节，肝功能未受影响，东部肿瘤协作组（ECOG）活动状态评分为0。

BCLC A：早期肝细胞癌，定义为一个或三个直径达3cm的结节，肝功能未受影响，ECOG评分为0。

BCLC B：中期肝细胞癌，定义为多发结节，肝功能未受影响，ECOG评分为0。这一组患者存在异质性，可以进一步细分。

BCLC C：晚期肝细胞癌，定义为血管浸润、肝外转移、肝功能未受影响、ECOG评分为1-2分。

BCLC D：终末期肝细胞癌，定义为不适合肝移植手术或ECOG评分为3-4分的终末期肝病患者。

多学科讨论可以显著改善诊断和治疗结局，一项回顾性研究（n=3988）显示，经过多学科会诊后的肝细胞癌病例，死亡率显著降低（HR 0.83，95%CI 0.77-0.90）。在亚洲进行的一项大型、单中心、回顾性队列研究（n=6619）中，经过多学科团队讨论后的患者结局也明显改善（HR 0.67，95%CI 0.56-0.80）。

手术切除

对于符合条件的早期肝细胞癌患者来说，手术切除是一种治疗选择。除了肿瘤的大小、位置和数量等特征外，肝硬化的存在与否以及伴随的潜在肝功能障碍程度和门脉高压是能否手术切除的主要决定因素。然而，目前还缺乏统一的对可切除性的定义，因此解读病例报告结果时会存在限制。

一般来说，对于有1-3个单侧肿瘤的患者、无大血管浸润或肝外转移的影像学证据、只有少量或没有门静脉高压，没有系统性功能障碍，可以考虑手术切除。多项随机对照试验和至少两项系统综述比较了切除与射频消融术或经动脉化疗栓塞术（TACE）的结果，显示切除术患者的总体生存率和无复发生存率有所提高或相似。

消融术

消融对直径达3cm的肿瘤疗效显著，但当肿瘤直径大于3cm时，消融的疗效下降。肝细胞癌的局部消融有许多方式，其结局大致相似。射频消融和微波消融是最常用的消融治疗方式。最近的一项多中心、单盲、II期随机对照试验入组了76名患者进行射频消融和76名患者进行微波消融，每位患者最多有三个肝细胞癌病灶，每个病灶达4厘米。研究表明微波消融与较高的局部肿瘤控制率之间存在相关性。但另外一项随机试验（纳入93例肝癌患者）则发现，尽管微波消融的手术时间较短，但射频消融和微波消融的治疗相关并发症、总生存期和无病生存期无差异。

经动脉化疗栓塞术（TACE）

TACE是肝细胞癌常用的治疗方法，其作用是将细胞毒性化疗直接注入肿瘤，并通过栓塞颗粒阻塞肿瘤供血动脉，导致瘤内缺血。TACE是中期肝癌的标准治疗方法。目前尚不清楚TACE的生存优势是由栓塞效应还是化疗效应介导的，目前也没有III期随机对照试验对这个问题进行研究。

肝移植

切除或消融治疗策略的一个重要不良预后结局是复发，五年后60%以上的患者会复发。此外，许多患者由于有晚期肝脏疾病，不适合切除。肝移植是具有早期、不可切除肝细胞癌的肝硬化患者的最佳治疗选择，因为它可以治疗潜在的肝硬化以及肝细胞癌，并且与其他治疗策略相比，复发率显著降低。

系统治疗

肝细胞癌化疗试验经历了数十年的阴性结果，终于迎来了：索拉非尼--靶向血管内皮生长因子受体1、2、3的多激酶抑制剂；血小板衍生生长因子受体β；Raf家族激酶。索拉非尼在两项大型III期随机对照试验中被证明能够延长肝癌患者的生存期，并于2007年被美国FDA批准为晚期肝癌的一线治疗药物。

索拉非尼获批后，多项新型靶向药物的试验均未显示出超越或不劣于索拉非尼的疗效。不过，从多激酶抑制剂乐伐替尼开始有了不同，该新药展示出了可观的疗效。2018年，一项大型III期试验显示，在Child-Pugh A和无法切除的肝细胞癌患者中，乐伐替尼的疗效不劣于索拉非尼。

一些药物最近也被批准用于二线治疗，即治疗病情进展或索拉非尼不能耐受的患者。多激酶抑制剂瑞戈非尼是其中的代表，在21个国家进行的一项随机双盲III期试验，将患者随机（2:1）分配至口服瑞戈非尼组或安慰剂组，结果显示，瑞戈非尼组的总生存率显著提高。瑞戈非尼获批后不久，CELESTIAL试验显示，针对既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者，卡博替尼相比安慰剂可以明显改善患者的总生存。

近年来，免疫疗法也在肝细胞癌治疗中崭露头角。一项针对262例晚期肝细胞癌患者的全球单臂I/II期研究显示，纳武单抗治疗可以使得患者可缓解率达到15%-20%，且安全性良好。基于这项试验的良好结果，FDA给予了纳武单抗用于肝细胞癌二线治疗的加速审批。

新治疗手段

早期阶段的临床试验显示，将不同类型的免疫疗法组合或者免疫疗法与多激酶抑制剂的组合，效果良好，预计不久的将来会看到试验结果。一项试验研究了纳武单抗和伊匹单抗组合用于晚期肝癌的疗效，这项试验中，纳入了49例接受索拉非尼治疗后病情进展或不耐受索拉非尼的肝癌患者，结果显示，组合疗法治疗后，客观缓解率达到33%，4例患者完全缓解，12个患者部分缓解，其中31%的缓解持续了至少24个月。FDA给予了纳武单抗和伊匹单抗组合方案的加速批准。

参考文献：BMJ. 2020 Oct 26;371:m3544.

京东互联网医院医学中心

作者介绍：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。