近几十年来，动脉粥样硬化性血管疾病的患者诊疗有了明显进展，主要源于药物治疗（例如抗血栓形成）的有效性。目前指南推荐脑血管疾病、冠心病和外周动脉疾病的患者使用抗血小板药物进行二级预防。抗血小板药物中，阿司匹林在临床中最为常用，其对心血管疾病的二级预防能力已被证明。而P2Y12抑制剂如氯吡格雷等是阿司匹林以外的另一类可选择的抗血小板药物。

目前也有许多研究比较这两类药物用于动脉粥样硬化性血管疾病二级预防的疗效，但结果不一。近期，著名期刊柳叶刀杂志发表了一项Meta分析，纳入脑血管疾病、冠状动脉疾病及外周动脉疾病的患者，评估P2Y12抑制剂与阿司匹林进行二级预防，孰优孰劣。

图片来源：柳叶刀官网

该研究于2019年12月18日在PubMed, Embase,  BioMedCentral, Google Scholar及 Cochran协作网上检索相关研究，并同时录入2017年至2019年间会议相关摘要，根据下图的筛选方案，得到9个相关研究进行Meta分析。主要终点事件为心肌梗死和脑梗死，次要终点事件为全因死亡事件和心血管死亡事件。

图. 研究纳入流程

（图源：Lancet. 2020; 395(10235):1487-95）

纳入分析的9项研究共有42108位患者，其中随机分配至P2Y12抑制剂治疗组的患者为21043人，随机分配至阿司匹林治疗组的患者有21065人。关于这些患者的基线特征，其中24508例患者既往发生过脑血管事件，7956例患者发生过心肌梗死，3192例患者患有稳定性冠状动脉疾病，6452例患者患有外周动脉疾病。

表. 纳入分析的9项研究的基础信息

注：表格来源：Lancet. 2020; 395(10235):1487-95

主要研究发现

通过P2Y12抑制剂治疗的患者，发生心梗的风险比阿司匹林治疗组的患者更低；而发生卒中的风险、全因死亡风险、血管事件死亡风险，两种治疗方案间并无显著差异。P2Y12抑制剂预防一个心梗事件所需治疗患者的数量为244人。

出血或大量出血的发生风险，两个治疗组间也无明显差异。而消化道出血的发生风险，P2Y12抑制剂治疗的患者比阿司匹林治疗组更低一些。

将不同种类的P2Y12抑制剂（赛氯吡啶、氯吡格雷、替格瑞洛）进行分层分析，上述结果未发生改变。Meta回归分析显示，P2Y12抑制剂的药物类型对结果并无明显影响。

图. 动脉粥样硬化性疾病中P2Y12抑制剂治疗vs阿司匹林治疗缺血性事件的发生率：（A）全因死亡、（B）血管死亡、 (C) 脑梗死、（D）心肌梗死

（图源：Lancet. 2020; 395(10235):1487-95）

讨论

本研究在已有脑血管病、冠心病及外周动脉疾病的患者中，比较了P2Y12抑制剂与阿司匹林单药用于二级预防的疗效。主要研究结论如下：

  1. 全因死亡风险、血管死亡风险及卒中发生风险，使用P2Y12抑制剂治疗与使用阿司匹林治疗并无差别。

  2. 与接受阿司匹林治疗的患者相比，使用P2Y12抑制剂治疗，心梗的发生风险更低；P2Y12抑制剂预防一个心梗事件所需治疗患者的数量为244人。

  3. 不论是何种类型的P2Y12抑制剂，不改变上述结果。

在需要进行二级预防的患者中，第二次缺血性事件通常发生于不同第一次缺血性事件的部位。欧洲及美国指南均推荐长期使用阿司匹林（而非氯吡格雷等P2Y12抑制剂）作为心脑血管疾病的二级预防药物，不过对于外周动脉疾病，氯吡格雷被认为是首选的抗血小板药物。阿司匹林作用效果明确且价格低，是已有动脉粥样硬化性血管疾病患者二级预防的基石药物。

但是，阿司匹林相关的二级预防临床试验多是几十年前进行的。许多控制血压、血糖、血脂等药物现已被证明与阿司匹林具有相似的二级预防作用。从二十世纪90年代起，许多研究开始评价阿司匹林联合P2Y12抑制剂在心脑血管事件中二级预防的作用。双抗疗法显示可显著减少缺血性事件的发生率，但以大量出血的增加作为代价。对于需要二级预防的患者，与阿司匹林单药相比，强化抗血栓疗法（阿司匹林+氯吡格雷、替格瑞洛或利伐沙班）可降低缺血事件的发生风险，但增加了出血事件。

P2Y12抑制剂相比阿司匹林可降低心梗的发生风险，既往仅在CAPRIE试验的事后分析中有所体现。本研究在分析中如果剔除了CAPRIE试验，则心梗发生风险的差异也不再具有统计学意义。P2Y12抑制剂与阿司匹林在全因死亡和血管死亡风险上没有差异，说明观察到的P2Y12抑制剂带来的心梗益处并未转化为临床上有意义的改善。

本Meta分析也是第一篇将替格瑞洛对比阿司匹林研究纳入进来的Meta分析。研究显示，P2Y12抑制剂类型、阿司匹林使用剂量、随访时间均对结果无影响。P2Y12抑制剂和阿司匹林发生大量出血的风险相似，而胃肠道出血的风险在使用P2Y12抑制剂患者中更低，可能与阿司匹林对肠黏膜的直接损害作用相关。

本研究也存在如下不足：

  1. 患者基本信息（如体脂率、是否患有糖尿病、其他治疗药物）的缺乏，使本研究只能提供研究层次的结论。

  2. 由于纳入的研究数量有限，无法进行更详细的分层分析。

  3. 纳入的研究对出血事件的定义各不相同，限制了出血风险结论的可靠性。

  4. 本研究中并非所有患者均发生急性缺血性事件，CAPRIE研究也包括了有外周动脉疾病的患者。

总结

在已患有脑血管疾病、冠心病及外周动脉疾病的患者中，使用P2Y12抑制剂进行二级预防，相比阿司匹林，心梗的发生风险有所降低，但不能降低全因死亡风险和血管死亡风险。P2Y12抑制剂是否优于阿司匹林进行二级预防，仍需进一步开展相关研究。

参考文献：

Lancet. 2020; 395(10235):1487-95

京东互联网医院医学中心

作者：朱雪，上海交通大学医学院八年制，专业为神经内科，主要研究神经退行性疾病的发病机制及诊断治疗。