尽管临床上已经尝试了各种方法来研究和治疗癌症，但癌症仍然是当今人类医学面临的主要挑战。一个重要的原因是癌症进化，肿瘤进化是肿瘤细胞适应外界环境的过程，这种过程会抑制人类免疫系统识别和攻击肿瘤的能力，也会降低癌症研究的可重复性。其中，恶性肿瘤的异质性为这一过程提供了内在动力。近年来，随着检查、检验等相关技术的发展，医生对恶性肿瘤演化的认识越来越多（图），下文予以简要介绍，本文中所指的肿瘤，如无特殊注明，均为恶性肿瘤。

癌症进化是指在外界药物和人体自身免疫系统的刺激下，恶性肿瘤逐渐进化，最终产生原肿瘤所不具备的一些生物学特性，如抗药性和免疫适应性的过程。其中，肿瘤异质性、适应性等方面是肿瘤进化的特点。肿瘤异质性是指肿瘤内不同部位或不同部位的肿瘤细胞的基因或表型不一致。肿瘤适应是肿瘤进化的结果，其中最明显的表现之一就是产生了抗药性克隆。

图：肿瘤形成过程（来源于文献）

什么是肿瘤异质性？

肿瘤异质性是指肿瘤在从基因型到表型的分裂过程中彼此之间的差异，包括分裂速度、恶性程度和对不同外界刺激的敏感性。在分类方面，异质性可以在不同的个体之间进行划分，在原发和转移灶之间，甚至同一肿瘤不同部位的细胞也是如此。根据异质性的性质或特征，可分为时间异质性和空间异质性。

肿瘤个体间的异质性与常见疾病的异质性相似。每个人都是独一无二的，因为他或她的身体状况、环境、生活方式和致病原因都不同，所以即使是同一种疾病在不同的患者身上也可能是不同的，这就是肿瘤在不同个体中的异质性。

肿瘤的独特之处在于，除了上述异质性外，它们还具有时空异质性。异质性发生在原发肿瘤和转移到其他地方的肿瘤之间，或者即使在肿瘤中，不同细胞之间也会存在异质性，这就是肿瘤的空间异质性。Sottoriva等人对11例胶质母细胞瘤患者进行分析。他们使用荧光引导的多重采样(FGMS)方法对肿瘤进行采样，每个肿瘤之间的间隔超过一厘米。分析表明，在大多数患者中，同一肿瘤内存在几种不同的亚型。另外一项研究，还进行了单细胞全基因组测序，揭示了肿瘤细胞之间广泛的异质性。在他们的论文中提到，通过多区域测序证明，这种异质性广泛存在于各种类型的癌症中，如肺癌、乳腺癌和前列腺癌。因此，他们建议，如果靶向治疗针对的是单个靶点，最好在治疗前确定该靶点存在于所有或大部分肿瘤区域。

研究发现基因组不稳定是肿瘤异质性的可能原因。基因组不稳定可导致肿瘤细胞突变的概率和速率增加，从而产生多个肿瘤亚克隆。Jamal-Hanjani等人在他们对非小细胞肺癌(NSCLC)的研究中发现，持续的染色体不稳定和基因组倍增，如CDK4、FOXA1、BCL11A和其他基因扩增，与肿瘤内异质性(ITH)有关。在对患者吸烟史和亚克隆数量的研究中，他们发现吸烟者肿瘤中的亚克隆数量明显高于非吸烟者，这间接证明了基因组不稳定与癌症的发生和复发有关。

肿瘤进化结果

肿瘤进化的一般结果是耐药，耐药可分为原发耐药和获得性耐药。原来对药物敏感的肿瘤细胞在接触外部药物后可逆地进入缓慢循环状态。在这种状态下，细胞逐渐经历转录抑制和去分化。在药物刺激达到一定时间后，一些细胞会进行重新编程，产生可逆的耐药性，最终产生永久性耐药性，并恢复增殖状态。

人们普遍认为，癌细胞在药物治疗后会产生耐药性。自从发现肿瘤的耐药性以来，基于达尔文的“适者生存”进化论，流行的观点是耐药细胞或基因在治疗之前就存在了。当药物杀死绝大多数没有获得抗药性突变的肿瘤细胞时，那些具有抗药性突变的肿瘤细胞就会成为主导群体，然后这些细胞迅速增殖，导致抗药性突变被遗传，肿瘤复发。

此外，也有研究表明，药物治疗导致的继发性耐药不一定要引入基因突变。基因表达异常和细胞可塑性也可以解释某些肿瘤细胞的继发性耐药。Martinez等人研究发现，由于不同基因表达导致的肿瘤异质性，肿瘤细胞对药物的敏感性变得更加多样化，其中药物本身对基因也有一定的影响。

临床应用

过去临床上常常在一开始就给患者最大耐受量的化疗，以杀死最多的肿瘤细胞，希望在出现耐药性之前消灭肿瘤。然而，根据肿瘤进化理论，高剂量的药物治疗不仅会产生明显的副作用，而且会消除竞争性耐药肿瘤群体的增殖阻力，加快肿瘤的增殖速度。这种现象被称为竞争性释放。在癌症进化理论的引领下，最近出现了几种新的治疗方法。 

耐药癌细胞多以药物转运体以降低细胞内药物浓度，而药物转运体的生成通常需要消耗较多的ATP。由于表达和维持药物转运体需要大量的能量，因此在没有化疗药物的情况下，敏感细胞比耐药细胞更有活力，这个发现提供了一种治疗癌症的新方法。例如，Kam等人发现，在无糖培养基中培养48小时的MCF-7 / Dox细胞中，只有3%的耐药细胞存活，而有37 %的敏感细胞存活。然而，McF-7在葡萄糖浓度为2.0g/L和谷氨酰胺浓度为0.3g/L时的存活率约为46 %。结果表明，即使在没有药物转运底物的情况下，耐药细胞对能量缺乏也非常敏感。因此，他们建议使用药物转运蛋白底物，这种底物没有细胞毒性，但在正常用药期间可以增加耐药细胞的额外能量消耗。虽然对敏感细胞没有杀伤作用，但可以降低耐药细胞的竞争力，延缓耐药的发生。

有报道称，肿瘤细胞产生的耐药克隆的生物学特性可能与耐药途径有关。事实上，抗药性的本质是对环境选择压力的适应，因此适应完全依赖于环境。也就是说，没有绝对耐药的癌细胞，当环境选择压力发生变化时，原来的耐药细胞可能会变成敏感细胞，由此可知，联合用药比单独用药更有效。

有报道称，研究人员曾对一名患者使用过三种药物，但均相继失败，不得不再次尝试第一种药物。但令人惊讶的是，肿瘤对第一种药物再次变得非常敏感。虽然这只是一次意外的收获，但他们认为，如果临床应用，如果先对癌细胞使用药物A，那么治疗后剩下的癌细胞对药物A耐药，但对药物B敏感。如果药物A和B交替使用，就是利用了癌症进化的特点来治疗它。

总结

癌症进化实际上是肿瘤在各种外部环境刺激下的适应过程。其中，各种形式肿瘤的异质性，甚至更深层次的肿瘤基因组不稳定性，是进化过程的内因，而药物的选择压力则是外因。在这个过程中，进化模式多种多样，包括并行进化、基于达尔文理论的线性进化以及后来的中性进化等。但这些多重进化模式最终都会产生相同的结果，即癌症中的抗药性。

针对这一问题，人们提出了许多治疗方案和相应的技术，其中很多都是癌症进化理论的应用。然而，癌症进化仍然存在很多问题，比如肿瘤的进化模式，进化后它的基因是否发生了变化，如果是的话，这些基因是遗传的还是进化的，这些问题有待进一步探讨。在治疗领域，其中一些治疗只对个别患者有效。

目前，癌症进化理论还没有完全被理解，相信随着液体活检等技术特异性和稳定性的提高，理论将会不断完善，并更好地应用于临床。

参考文献：Biomedicine & Pharmacotherapy 133（2021）111016

京东健康互联网医院医学中心

作者简介：陈晓琼，南京中医药大学，研究生学历，主治中医师，主要研究方向为肿瘤病因学、中西医结合治疗、康复保健等，发表相关论文7篇。