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小儿肾病科

儿科

医科病症

<ul>
  <li>是一种罕见的遗传性疾病，以磷酸酶过少为特征</li>
  <li>患儿骨骼发育不良，发病年龄越小，病情越严重</li>
  <li>经一般治疗、药物治疗、手术治疗后可改善症状</li></ul>
<h3>简介</h3>
<p>小儿磷酸酶过少症是一种罕见遗传性疾病，以机体碱性磷酸酶（即ALP，广泛分布于血液、肝脏、骨骼、肾脏等组织中）活性低下或消失为主要特点。患儿往往出现骨化不全（即骨骼发育存在缺陷），可表现为颅骨软化、肢体短粗、生长缓慢、易骨折、乳牙过早脱落等。本病尚不可治愈，临床上以对症支持处理为主，包括一般治疗、药物治疗（主要是酶替代疗法）、手术治疗等，其中酶替代疗法是目前最为有效的治疗方法。通过治疗，可以在一定程度上改善患儿的症状，但是发病年龄小者病情往往较为严重，治疗效果较差，其中，围生期和婴儿期发病者常有致死情况<sup>［1］</sup>。</p>
<h3>症状表现：</h3>
<p>患儿骨化不全，主要表现为颅骨软化（即头骨较软）、肢体短粗、生长缓慢、易骨折、乳牙过早脱落等。不同类型的小儿磷酸酶过少症有不同的症状特征。</p>
<h3>诊断依据： </h3>
<p>一般根据患儿的临床症状（如颅骨软化（即头骨较软）、肢体短粗、生长缓慢、易骨折、乳牙过早脱落等）和家族史，结合体格检查（主要检查患儿是否存在骨骼发育不良情况）、血清生化检查（患儿可见明显的血清ALP活性减低）、X线检查（进一步检查患儿是否存在骨骼矿化不全、颅骨畸形、四肢弯曲等骨骼异常）等检查结果即可做出诊断。</p>
<h3>小儿磷酸酶过少症有哪些类型？</h3>
<p>
  <strong>根据发病时间，可分为：</strong></p>
<ol>
  <li>围生期型。</li>
  <li>婴儿型。</li>
  <li>儿童型<sup>［2］</sup>。</li></ol>
<h3>是否具有传染性？</h3>
<p>无</p>
<h3>是否常见？</h3>
<p>本病非常罕见，据研究，在加拿大门诺派社区中相对多见；在美国，白人的患病率高于黑人；但我国的患病率尚不清楚<sup>［2］</sup>。</p>
<h3>是否可以治愈？</h3>
<p>本病不可治愈。通过及时规范的一般治疗、药物治疗（主要是酶替代疗法）、手术治疗等方法，可以缓解患儿骨骼发育不良相关的症状，但其中，围生型和婴儿型患者的治疗效果往往较差。</p>
<h3>是否遗传？</h3>
<p>是。本病是一种罕见的遗传病<sup>［2］</sup>。</p>
<h3>是否医保范围？</h3>
<p>是</p>

<h3>为什么会得小儿磷酸酶过少症？</h3>
<p>本病是一种罕见的遗传性疾病，遗传因素是主要的致病原因。</p>
<p>
  <strong>遗传因素：</strong>主要由ALPL（即肝－骨－肾碱性磷酸酶）基因变异所致，目前已发现三百多种不同的变异类型，可呈常染色体隐性（当子代从父母那获得的一对常染色体上都有致病基因时，才会发病）或显性遗传（即子代从父母那获得一个致病基因就会发病）<sup>［2］</sup>。</p>
<h3>哪些因素可能会诱发小儿磷酸酶过少症？</h3>
<ol>
  <li>
    <strong>近亲婚配：</strong>三代或三代以内的近亲，由于彼此之间有较多相似的遗传因子，若发生婚配，会增加常染色体遗传病的发病风险，尤其是常染色体隐性遗传病，因而可能诱发本病。</li>
  <li>
    <strong>人种因素：</strong>在美国，研究发现白种人的患病率高于黑种人，本病的发生可能与人种有关。</li>
  <li>
    <strong>父系或母系或孕妇使用或接触有害物质：</strong>如烟雾、酒精、药物（如抗代谢药物、抗癫痫药物）、辐射、农药、有毒有害重金属（如铅、汞）等，这些有害物质可能导致生殖细胞基因突变，或者胎儿的染色体异常，导致该病的发生。</li></ol>
<h3>哪些人容易得小儿磷酸酶过少症？</h3>
<ol>
  <li>
    <strong>有本病家族史者：</strong>本病属于遗传性疾病，有家族史的儿童比一般儿童容易患本病。</li>
  <li>
    <strong>父母为近亲婚配者：</strong>如果父母属于近亲婚配，这类儿童有可能易患本病。</li>
  <li>
    <strong>白人儿童：</strong>与黑人儿童相比，白人儿童可能更容易患本病。</li>
  <li>
    <strong>父系或母系或孕妇使用或接触有害物质者：</strong>使用或者接触有害物质，可能导致生殖细胞或者胎儿染色体突变，从而造成子代易患本病。</li></ol>

<h3>哪些感觉可提示早期小儿磷酸酶过少症？</h3>
<p>患儿如果出现骨发育不良相关的症状，如头骨变软、躯体生长较慢、体重不增等，可能提示早期小儿磷酸酶过少症。</p>
<h3>怎么知道自己患有小儿磷酸酶过少症？</h3>
<p>本病会导致患儿骨化不全，表现为颅骨软化（即头骨较软）、肢体短粗、生长缓慢、易骨折、乳牙过早脱落等。</p>
<p>
  <strong>不同类型的小儿磷酸酶过少症有不同的症状特征：</strong></p>
<p>
  <strong>１．围生期型</strong></p>
<p>
  <strong>（１）致死型：</strong>是本病最严重的类型。胎儿期即可发病，患儿出生后就有明显症状，如颅骨软化、肢体短粗、弯曲畸形及骨折，常可见患儿前臂或下肢皮肤表面有环形深凹痕迹。患儿可有高调哭喊、抽搐、周期性呼吸暂停（即呼吸暂停5～10秒后，又恢复呼吸）等表现。常发生致死情况，患儿出生后立即或出生后数天死亡。</p>
<p>
  <strong>（２）良性型：</strong>在胎儿期超声检查发现胎儿骨发育不良，有四肢弓形弯曲或缩短的情况，但超声复查可发现骨骼异常在逐渐改善，患儿出生后一般没有类似致死型的症状。</p>
<p>
  <strong>２．婴儿型</strong></p>
<p>
  <strong>是本病较为严重的类型。患儿出生时可无异常，常于出生6个月内发病，表现为：</strong></p>
<p>（１）生长缓慢，比如体重不增、头围增长缓慢；</p>
<p>（２）颅骨软化，囟门（指婴儿颅骨结合不紧而形成的颅骨间隙）宽阔，或是颅缝过早闭合，导致患儿颅型狭小，容易发生颅内压增高，出现眼睛突出、呕吐等表现；</p>
<p>（３）喂养困难，比如拒绝进食、一喂养就哭闹等。</p>
<p>50％的患儿在婴儿期死亡。存活患儿长大后常表现为身材矮小、乳牙过早脱落等。</p>
<p>
  <strong>３．儿童型</strong></p>
<p>发病年龄在6月龄至18岁之间，临床表现较为多样，严重程度也不一。乳牙过早脱落几乎是所有患儿都会出现的症状。其他常见症状有佝偻病样骨骼改变，比如方颅（即头颅额部前凸，颞部向两侧凸出，头顶部扁平似方形）、肋骨串珠样改变（肋骨区域有一串圆珠状膨起，属于胸廓畸形）、O型腿；肢体弯曲畸形，易骨折；年龄较小患儿可见走路较晚，步态不稳；年龄较大的儿童、青少年患者会有骨头疼痛、肌肉疼痛的感觉。一般来说，发病越晚，症状越轻<sup>［1］［2］［3］［4］</sup>。</p>
<h3>其他症状</h3>
<p>有的患儿还会出现面色或口唇青紫、皮肤色素沉着（即局部皮肤颜色变深）、易激惹、眼睛巩膜呈蓝色、发热等症状。</p>
<h3>可能引起其他并发症吗？</h3>
<ol>
  <li>
    <strong>高钙血症：</strong>磷酸酶过少会导致机体出现代谢失常，造成钙盐不能正常参与生长期的骨化过程，而聚集在血液中，出现高钙血症，患儿可出现烦躁、易口渴、多尿、喂养困难、便秘、呕吐等症状。</li>
  <li>
    <strong>肾功能损害：</strong>高钙血症可能进一步导致钙盐在肾脏沉着，而引发肾功能损害，患儿可有多尿、食欲不振、蛋白尿（即尿中含有较多蛋白，可见尿液泡沫增多）等症状。</li>
  <li>
    <strong>胸廓畸形：</strong>患儿骨骼发育不良，围生期患儿出生后可因胸廓软弱无力，呼吸困难，而易死亡；年龄较大的患儿可出现胸廓畸形，如鸡胸（指胸骨向前隆起，形似鸡胸脯）、漏斗胸（指胸骨、肋骨向内、向后凹陷）等，畸形程度较重者可伴随活动后气促、心慌、胸痛等症状。</li></ol>

<h3>建议就诊科室</h3>
<ol>
  <li>出生后28天内发病者优先考虑到新生儿科就诊；</li>
  <li>出生后28天后发病者优先考虑儿科就诊；</li>
  <li>出现明显骨骼畸形，如肢体弯曲畸形、易骨折、胸廓畸形等，可去儿外科就诊。</li></ol>
<h3>什么情况需要及时就医？</h3>
<ol>
  <li>患儿若有相关家族史，或父母属于近亲结婚，建议在医生指导下进一步检查；</li>
  <li>若家长发现新生儿有颅骨软化、肢体短粗、弯曲畸形或骨折时，应立即就医；</li>
  <li>若家长发现婴儿有生长缓慢、颅骨软化、囟门宽阔、喂养困难等症状时，应及时就医；</li>
  <li>若家长发现儿童出现乳牙过早脱落、走路较晚、步态不稳、肢体弯曲畸形、肢体疼痛等症状时，应及时就医；</li>
  <li>若确诊后，家长发现患儿有烦躁、易口渴、呕吐，或多尿、食欲不振、蛋白尿，或活动后气促、胸痛等症状时，可能提示并发症存在，应立即就医。</li></ol>
<h3>需要做什么检查确诊？</h3>
<ol>
  <li>
    <strong>体格检查：</strong>医生会对患儿的颅骨、肢体、牙齿等处进行详细检查，以评估患儿的骨骼成长情况，看是否存在骨骼发育不良的情况，有助于初步诊断。本病患儿常见的表现有颅骨软化、肢体短粗、肢体弯曲畸形、乳牙过早脱落、步态不稳、方颅、O型腿等。</li>
  <li>
    <strong>血清生化检查：</strong>主要检测血清中的碱性磷酸酶（ALP）水平，可为本病提供重要的诊断依据。患儿会有明显的血清ALP活性减低，其数值可显著低于正常范围。病情严重者还可见血清中钙浓度上升，提示并发高钙血症。正常参考值根据各实验室的检测方法而有所不同，具体应由医生进行判断。</li>
  <li>
    <strong>X线检查：</strong>进一步检查骨骼的发育异常，评估患儿骨骼病变的性质和严重程度，从而辅助诊断。本病患儿在检查中可见骨骼矿化不足（骨骼矿化是指骨骼正常形成的过程）、颅骨畸形、牙齿脱落、四肢弯曲等征象。</li>
  <li>
    <strong>基因检测：</strong>必要时，通过基因检测可以进一步明确诊断。本病患儿通常可见ALPL基因存在不同类型的异常改变。</li></ol>

<p>一般来说，本病发病年龄越小，病情越严重，因此一旦确诊，应尽早采取相应的治疗措施，防止出现致死情况。本病虽不可治愈，但通过治疗可以改善骨骼发育不良导致的症状，维持患者的正常生活。本病尚缺乏根治方法，以对症支持处理为主，包括一般治疗、药物治疗（主要是酶替代疗法）、手术治疗等，其中酶替代疗法是目前最为有效的治疗方法，但相关药物尚未在国内上市。</p>
<h3>治疗目标</h3>
<p>改善患儿的临床症状，以挽救患儿生命，或是维持患儿的日常生活质量。</p>
<h3>一般治疗</h3>
<ol>
  <li>
    <strong>辅助通气治疗：</strong>对病情严重，因胸廓畸形、肋骨骨折等问题导致呼吸困难的患儿，应采取适当的机械辅助通气，即在呼吸机器的帮助下，维持患儿的气道畅通。</li>
  <li>
    <strong>口腔护理：</strong>患儿乳牙过早脱落，会对语言功能、营养摄入造成影响，应进行口腔护理和牙齿矫正，比如在医生指导下佩戴间隙保持器，防止牙齿间隙缩小，为后面的恒牙萌出空出位置。</li></ol>
<h3>药物治疗</h3>
<p>
  <strong>１．酶替代疗法药物：</strong>是针对本病病因的治疗方法。通过治疗，使有遗传性问题的代谢过程正常化，可以明显提高患儿的生存率，改善生长发育和骨骼矿化，减少骨骼、肌肉疼痛等症状。目前国内尚无相关药物上市。</p>
<p>
  <strong>２．非甾体抗炎药：</strong>可以改善儿童型患者的临床表现，尤其是缓解骨痛。适用于骨痛症状明显的患儿。可选用药物有布洛芬、对乙酰氨基酚等。</p>
<p>
  <strong>（１）布洛芬：</strong>可能出现的副作用有消化不良、腹痛、恶心、呕吐、皮疹等，对药物过敏者禁用，有胃肠道出血、心功能不全、肝肾功能不全、高血压等疾病的患儿需慎用；</p>
<p>
  <strong>（２）对乙酰氨基酚：</strong>可能出现的副作用有恶心、呕吐、腹痛、过敏性皮疹等，对药物过敏者、严重肝肾功能不全者禁用，有病毒性肝炎、严重心肺疾病、轻至中度肝肾功能不全等情况的患儿需慎用。</p>
<h3>手术治疗</h3>
<ol>
  <li>
    <strong>颅骨早闭的手术治疗：</strong>适用于颅缝过早闭合，影响神经系统发育的患儿。通过外科手术，扩大颅腔，从而利于脑组织正常生长，缓解颅内高压。尽早进行手术，可以纠正颅骨畸形，并保证脑组织的正常发育。手术一般比较复杂，可能出现术后感染、脑脊液漏（即脑脊液经鼻腔、外耳道或颅骨缺损处流出）、血肿等并发症。</li>
  <li>
    <strong>骨髓干细胞移植术：</strong>即将正常造血干细胞移植入患儿体内，帮助患儿重塑正常的造血系统。研究表明，该方法对改善婴儿型和儿童型患儿的临床症状有一定作用，但不能提高磷酸酶的活性。若造血干细胞来源于他人，术后可能出现排斥反应<sup>［4］</sup>。</li></ol>
<h3>治疗周期</h3>
<p>本病根据患儿发病年龄、病情严重程度不同，治疗周期不一定。</p>
<h3>治疗后效果如何？</h3>
<ol>
  <li>经过早期合理规范的治疗，患儿骨骼发育不良导致的症状有可能会得到不同程度的改善。一般情况下，围生期和婴儿期发病者病情比较严重，预后不佳，有致死情况；儿童期发病者症状相对较轻，发病年龄越晚，预后情况越好，部分患者的症状可随年龄的增加而得到逐步缓解。</li>
  <li>如果治疗不及时或不规范，患儿可能出现高钙血症、肾功能损害、胸廓畸形等并发症，增加治疗难度，遗留身体畸形，严重者可因多种并发症死亡<sup>［3］</sup>。</li></ol>
<h3>是否需要复诊？多长时间复诊？</h3>
<p>需要复诊。医生会根据患儿的年龄以及病情严重程度来制定具体的复诊间隔时间，复诊时一般需要检查血清中的碱性磷酸酶水平、X线检查等，以评估患儿的病情。</p>

<h3>平时应如何监测病情？</h3>
<ol>
  <li>
    <strong>症状监测：</strong>家长应密切关注患儿的身体生长发育情况，如果发现有颅骨软化、肢体短粗、弯曲畸形、生长缓慢、乳牙过早脱落等情况，应及时就诊。</li>
  <li>
    <strong>并发症监测：</strong>家长如果发现患儿有烦躁、易口渴、呕吐，或多尿、食欲不振、蛋白尿，或活动后气促、胸痛等症状时，应立即带孩子就医，防止并发症带来的严重的后果。</li></ol>
<h3>平常饮食应该注意什么？</h3>
<ol>
  <li>限制饮食中的磷酸盐，有利于症状控制。可以控制奶酪、豆制品、动物内脏等含磷量高的食物的摄入，推荐食用藕粉、蛋清、芹菜、菠菜、西红柿等含磷量低的食物。具体应遵从医生指导。</li>
  <li>患儿在儿童期容易出现乳牙早脱的情况，平时饮食应尽量避免过硬的食物，如锅巴、筒骨、瓜子等<sup>［4］</sup>。</li></ol>
<h3>除此之外，还需要注意哪些方面？</h3>
<ol>
  <li>
    <strong>用药注意事项：</strong>小儿尚在生长发育期，用药应严格遵照医嘱，以防不合理用药引起的不良反应。</li>
  <li>
    <strong>安全防护：</strong>患儿容易骨折，日常生活中应避免攀岩、足球等剧烈运动，防止摔倒。对于婴幼儿患者，可以在床边加装护栏，防止孩子从床上跌落而加重病情。</li>
  <li>
    <strong>日常生活建议：</strong>规律作息，保证充足的睡眠，有利于机体生长发育。</li>
  <li>
    <strong>心理护理：</strong>随着患儿的长大，家长应留心患儿的心理状态，及时疏导患儿因发育异于同龄人，或肢体畸形等而产生的自卑心理。</li>
  <li>
    <strong>其他：</strong>家长应戒烟戒酒，为孩子营造良好的成长环境。</li></ol>

<h3>普通人怎么预防小儿磷酸酶过少症？</h3> 
<p>本病属于遗传性疾病，尚无特效的预防方法。</p> 
<ol> 
 <li> <strong>避免近亲婚配：</strong>可以减少子代患有常染色体遗传病的风险。</li> 
 <li> <strong>积极进行产前检查：</strong>注重产前检查，可进行胎儿超声检查，有助于预测胎儿的骨骼发育情况，及时发现问题，以便选择终止妊娠或产后尽早进行干预。</li> 
 <li> <strong>避免使用或接触有害物质：</strong>包括烟雾、酒精、药物（如抗代谢药物、抗癫痫药物）、辐射、农药、有毒有害重金属（如铅、汞）等，有助于减少子代患病的几率。</li> 
 <li> <strong>高危人群需关注遗传咨询和产前诊断：</strong>有家族史者、近亲婚配者等高危人群应在生育前积极进行遗传咨询，在指导后再生育，以防止有严重遗传病胎儿的出生。同时注意产前诊断，积极进行胎儿超声检查，必要时通过羊水细胞培养及有关生化检查（羊膜穿刺时间以妊娠16～20周为宜），或者脐带血来评估胎儿体内的磷酸酶活性，以便产后采取措施<sup>［3］</sup>。</li>
</ol> 
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副主任医师

小儿磷酸酶过少症是一种罕见遗传性疾病，以机体碱性磷酸酶（即ALP，广泛分布于血液、肝脏、骨骼、肾脏等组织中）活性低下或消失为主要特点。患儿往往出现骨化不全（即骨骼发育存在缺陷），可表现为颅骨软化、肢体短粗、生长缓慢、易骨折、乳牙过早脱落等。本病尚不可治愈，临床上以对症支持处理为主，包括一般治疗、药物治疗（主要是酶替代疗法）、手术治疗等，其中酶替代疗法是目前最为有效的治疗方法。通过治疗，可以在一定程度上改善患儿的症状，但是发病年龄小者病情往往较为严重，治疗效果较差，其中，围生期和婴儿期发病者常有致死情况［1］。