锁骨下动脉窃血综合征的主要病因是动脉粥样硬化，这种情况在所有血管严重狭窄或闭塞性病变中都很常见。动脉粥样斑块的形成受到多种因素的影响，包括可干预因素（如吸烟、过量饮酒、高胆固醇血症、糖尿病、高血压和高同型半胱氨酸血症）和不可干预因素（如年龄、性别和遗传因素）。

近年来，研究表明动脉夹层也可能导致锁骨下动脉的急性闭塞。动脉夹层是指由于各种原因引起的动脉内膜破裂或中膜弹力纤维层病变，血液进入内膜下或中膜内，导致内膜或中膜撕裂、剥离。左锁骨下动脉的主动脉夹层Ⅲ型（Debackey分型）或左锁骨下动脉开口旁的内膜下出血和不典型动脉夹层是常见的病因之一。

此外，锁骨下动脉窃血综合征的其他少见原因也已经被确认，包括动脉性疾病（如非特异性炎症、Takayasu病、颞动脉炎）以及主动脉弓或锁骨下动脉的先天性损害。年轻患者中，动脉炎更为常见；而动脉受压也是一个可能的病因，可以发生在任何年龄段。