三、RSA的筛查及治疗

问题1：RSA 病因筛查的原则如何？

 

【专家意见和推荐】推荐对RSA 患者进行系统的病因筛查。对于仅有1 次流产史的患者，除有明确家族史或相关疾病的临床表现外（如自身免疫性疾病），不推荐进行全面病因筛查。推荐对RSA 患者进行相关病因的初步筛查，建议初步筛查阳性患者于具备诊断条件的医疗机构联合专科医师行进一步检查及诊断。

 

既往流产次数是早期妊娠流产的独立危险因素，仅有1次自然流产史的患者，其再次妊娠成功率较高，而发生2次自然流产后，流产的再发风险显著升高，而且夫妇染色体异常、子宫畸形、APS等的检出率增加［56‑57］。对于2次及以上自然流产史的RSA患者需要进行系统的病因筛查，尽早干预以降低再次妊娠流产的风险。

 

问题2：需要进行哪些染色体或基因筛查？

 

【专家意见和推荐】推荐RSA 夫妇进行染色体核型分析；推荐对流产胚胎组织进行染色体核型分析，有条件可联合染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）；不推荐常规对RSA夫妇或胚胎组织进行WES 或WGS。

 

胚胎染色体异常（尤其是染色体非整倍体异常）是自然流产最常见的原因，随着这一认识被广泛接受，加上分子生物学技术及遗传学检测手段的不断进步，遗传因素与自然流产及RSA的关系愈加受到重视。通过对胚胎组织进行染色体检查不仅有助于明确流产的原因，也为再次妊娠的风险评估及遗传咨询提供了依据。传统的染色体核型分析多采用G显带染色体核型分析技术，通过体外培养的方法，对染色体数目及结构进行观察分析；其可以发现染色体的数目异常及染色体的倒位、易位，但只能分析染色体中较大片段缺失或插入，且有体外培养失败的可能。CMA技术的检测精度更高，相比传统的染色体核型分析能更有效地发现包括染色体微缺失、微重复在内的拷贝数变异（copy number variation，CNV），且无需体外细胞培养，被较多应用于胚胎及胎儿的遗传学诊断［58‑60］。

 

目前，国内外指南多推荐对RSA患者的流产胚胎组织进行染色体核型分析。基于决策分析模型的研究显示，小于10周的流产胚胎中染色体数目异常的比例可达50%~70%，胚胎组织的染色体检查将有利于排查流产的原因，缩短RSA评估周期，同时减轻患者的焦虑情绪［61］。2016年《复发性流产诊治的专家共识》已开始建议对RSA患者的流产胚胎组织进行染色体核型分析。2017年的ESHRE指南对胚胎染色体检查是条件性推荐，以解释本次流产原因为目的，同时建议采用CMA等检查排除母体的干扰［10］。既往多认为随着流产次数的增加，胚胎染色体异常的发生率逐渐降低，但近期的研究提示，首次流产人群的胚胎染色体异常率与RSA人群的胚胎染色体异常率相当，均超过50%，针对首次流产患者，也可考虑进行流产胚胎组织的染色体检查［62］。

 

已有研究表明，携带异常染色体的RSA夫妇再次发生流产的风险增加［63］。染色体异常在RSA夫妇中的发生率较正常人群明显升高，导致异常配子的产生增加，与不良妊娠结局相关［24］。对RSA夫妇进行染色体核型分析有助于解释流产原因，及时发现异常染色体核型，为遗传咨询提供依据，降低流产的再发风险。2016年《复发性流产诊治的专家共识》已推荐对RSA夫妇进行染色体核型分析。包括2012年ASRM指南在内的多个国外指南也推荐对RSA 夫妇进行染色体核型分析［12，64］。2017 年ESHRE指南建议有高危因素（包括胎儿先天发育异常，染色体异常家族史或胚胎组织染色体异常）的RSA夫妇进行染色体核型分析［10］。

 

需要指出的是，遗传学检查多需要结合患者的临床表现及家族史综合分析，并不能解释所有的流产原因，加上人类基因组的复杂性，通过NGS手段进行WGS或WES获得的一部分结果尚不能被明确解读。盲目、过度地进行遗传学检测会加重患者的经济负担，增加不必要的焦虑情绪。一项荟萃分析研究了夫妇基因突变与RSA发生的关系，纳入了428项研究，最后分析了16个基因的36种突变，涉及免疫反应、物质代谢及凝血功能等，结果未发现有很强的关联性，尚需要更多的研究数据证实，具体分子机制有待探索［65］。因此，目前不推荐常规对RSA夫妇或胚胎组织进行WES或WGS。

 

问题3：RSA 相关的遗传咨询及产前诊断的建议有哪些？

 

【专家意见和推荐】应注重个体化，建议存在染色体异常的RSA 夫妇于再次妊娠前进行遗传咨询；同源染色体罗氏易位携带者选择避孕，以免反复流产或分娩畸形儿，也可接受供卵或供精通过辅助生殖技术解决生育问题；常染色体平衡易位及非同源染色体罗氏易位携带者，应行产前诊断，如发现胎儿存在严重染色体异常或畸形，应考虑终止妊娠，再次妊娠前可考虑胚胎植入前遗传学检测（preimplantation genetic testing，PGT）；反复出现胚胎或胎儿染色体异常的RSA 患者，可考虑PGT；建议使用PGT 的RSA 患者同时对其他RSA 病因进行筛查治疗，以降低流产再发风险。

 

 

RSA夫妇常见的染色体异常为结构异常，结构异常中最常见的是染色体易位，包括染色体平衡易位、罗氏易位和复杂易位。近期一项涉及19 000对RSA夫妇染色体核型的研究发现，染色体易位在染色体结构异常的RSA夫妇中占比近50%［21］。染色体易位携带者并无遗传物质丢失，本身的表型正常，但其产生的含有异常染色体的配子所占比例增加，可导致不孕、流产、死胎及胎儿畸形等不良后果。染色体平衡易位及非同源罗氏易位携带者所产生的配子中，仅少部分存有正常的染色体或易位携带的染色体，余皆为染色体缺失或重复的配子，无法形成正常的合子，胎儿畸形发生率高，故应及时行产前诊断［66］。染色体同源罗氏易位携带者几乎无法产生正常的配子，会出现反复流产或分娩畸形儿。染色体倒位是染色体结构异常的另一种类型，与染色体易位相似，其并无遗传物质的丢失，故不会导致异常表型，但会因染色体断裂位置的不同产生不同比例的异常配子，进而导致不良妊娠的发生［67］。推荐染色体异常的RSA夫妇进行遗传咨询，以减少不良妊娠的发生。2011 年RCOG、2012 年ASRM、2017年ESHRE等指南均建议染色体异常的RSA夫妇进行遗传咨询。

 

PGT 既往称为植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）或植入前遗传学筛查（preimplantation genetic screening，PGS），是指在植入前对胚胎进行特定的遗传性疾病检测。2017年，国际不孕与生育保健术语体系用PGT取代了PGD和PGS，检测内容分为三类，即非整倍体的检测（PGT for aneuploidies，PGT‑A）、单基因遗传病的检测（PGT for monogenic or single gene defects，PGT‑M）以及染色体结构重排的检测（PGT for chromosomal structural rearrangements，PGT‑SR）［68］。PGT 是否提高了染色体异常的RSA夫妇的活产率尚存在争议，多数研究表明，选择PGT的RSA患者与自然受孕的RSA患者的活产率相似，但PGT 可以降低RSA 患者的再次流产风险［69‑71］。研究结果不一致的原因可能与PGT过程中采用的检测技术及活检选择的胚胎时期有关。无染色体异常的RSA夫妇行PGT后活产率无明显提高，但对于反复出现胚胎染色体异常的RSA夫妇可能有益［70］。目前，我国《胚胎植入前遗传学诊断/筛查技术专家共识》已将夫妇任何一方染色体异常及RSA患者纳入了PGD/PGS的适应证［72］。

 

对携带异常染色体的RSA夫妇提供遗传咨询时，要重视个体化，仔细分析并排除可能存在的非遗传病因，充分解释PGT与自然妊娠相比可能获得的益处及其局限性，不能盲目推荐。随着PGT技术的不断发展进步，将会有更多的RSA 患者从中受益。