问题4：解剖结构异常因素的筛查方法有哪些？

 

【专家意见和推荐】推荐对RSA 患者常规进行盆腔超声检查初步评估子宫的解剖结构；对疑似存在子宫解剖结构异常者，进一步通过三维超声、宫腔镜或腹腔镜检查以明确诊断。子宫颈机能不全目前主要依靠病史、连续超声监测和体格检查综合诊断，推荐对有典型妊娠中晚期无痛性子宫颈管扩张导致胎儿丢失病史的患者进行子宫颈机能的评估。针对子宫解剖学异常，国际上各指南均推荐进行评估，主要的评估手段包括盆腔超声检查（包括三维超声）、子宫输卵管造影、宫腔镜和腹腔镜检查。宫腔镜和腹腔镜检查是诊断子宫畸形的“金标准”，但由于其具有创伤性，一般不做首选检查方式。三维超声具有创伤性小，准确性高等优点，可作为疑有子宫畸形RSA 患者的推荐检查方式［73］。国外指南也较多推荐三维超声作为评估子宫解剖结构的首选方法，当无法使用三维超声或需要检查输卵管是否通畅时，可使用子宫超声造影来评估子宫形态［10，12‑13］。

 

子宫颈机能不全是引起晚期流产及早产的主要原因，目前诊断标准尚不统一，晚期流产或早产的病史对于诊断子宫颈机能不全非常重要。2014年，美国妇产科医师协会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）指南［74］对子宫颈机能不全的诊断依据是：有妊娠中晚期无痛性子宫颈管扩张导致活胎娩出病史，不伴有宫缩或先兆症状，并且排除感染、出血等其他病理因素。

 

2019 年加拿大妇产科医师协会（Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada，SOGC）的子宫颈机能不全指南［30］认为，尽管子宫输卵管造影测定子宫颈管宽度、子宫颈扩张棒无阻力通过子宫颈管、经子宫颈峡部牵拉Foley导尿管的施力评估等均是评估子宫颈机能的方法，但均不是子宫颈机能不全的诊断标准。建议在病史基础上进行综合性评估，重点需要排除引起流产或早产的其他因素［29］。对于大多数存在子宫颈机能不全高危因素的患者，通过妊娠期连续超声检查进行监测是安全、有效的。2022年，RCOG发布的子宫颈环扎术指南也对子宫颈连续超声监测作了相应推荐［75］。

 

问题5：哪些解剖学异常的RSA 患者需要手术治疗？

 

【专家意见和推荐】单角子宫患者无有效的手术纠正措施，应加强妊娠期监护，及时发现并发症并予以处理；对于双角子宫或弓形子宫的RSA 患者，根据具体情况选择性行子宫矫形术；子宫纵隔明显者可采用宫腔镜纵隔切除术；宫腔粘连严重者可行松解术，同时给予防粘连措施，尽早备孕；子宫黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宫腔镜肌瘤切除术，体积较大的影响宫腔形态的肌壁间肌瘤应行肌瘤剔除术；存在子宫颈机能不全的单胎妊娠患者，在产前筛查结果无异常的情况下，推荐于孕12~16 周行预防性子宫颈环扎术或在超声监测发现子宫颈进行性缩短时实施应激性子宫颈环扎术；对于难以通过阴道手术或阴道手术效果不佳的患者，可考虑经腹或腹腔镜子宫颈环扎术；紧急子宫颈环扎术前需排除感染和抑制宫缩，术后可酌情继续进行预防感染和抑制宫缩处理。根据子宫颈机能不全患者的具体情况，完善产前筛查，若无创产前检测（non‑invasive prenatal testing，NIPT）及胎儿颈部透明层（nuchal translucency，NT）检查无异常，可于孕12~16 周行预防性子宫颈环扎术。

 

存在子宫解剖结构异常的RSA患者部分需要通过手术治疗，包括先天性子宫解剖学异常，如常见的纵隔子宫；继发性解剖结构异常，如子宫肌瘤、子宫内膜息肉和宫腔粘连等。目前多认为对以上子宫解剖结构异常的患者进行手术治疗可矫正宫腔受限进而降低流产率［76‑78］。2017年的ESHRE指南强调宫腔镜下的宫腔粘连松解术必须采取预防措施，以防止粘连复发。双子宫或双角子宫是否需要手术矫正暂无统一意见，2018年DGGG/OEGGG/SGGG及2017年ESHRE指南均不建议矫正。

 

子宫颈环扎术对于子宫颈机能不全患者延长孕周的效果确切，是有效的手术方法。子宫颈环扎术主要分为预防性（病史指征）、应激性（超声指征）和紧急性（体检指征），需要根据具体情况来把握手术指征，手术方式有经阴道或经腹（包括腹腔镜）。2014年ACOG指南建议，对于存在孕34周前早产史的单胎孕妇，孕24周前发现子宫颈长度<25 mm可实施子宫颈环扎术以提高活产率［74］。对曾有1次或多次无痛性子宫颈管扩张导致妊娠中期胎儿丢失病史的患者，推荐在孕13~14周进行预防性子宫颈环扎术。2019年SOGC指南［29］推荐对有3次及以上妊娠中期流产或早产病史的单胎孕妇，在孕12~14周进行预防性子宫颈环扎术。2022年RCOG子宫颈环扎术指南［76］推荐在孕11~14周进行预防性子宫颈环扎术，不推荐常规对晚期流产或早产少于3次的孕妇行预防性子宫颈环扎术。对存在1次及以上晚期流产或早产史的单胎孕妇，若妊娠24周前超声监测发现子宫颈长度<25 mm则推荐进行子宫颈环扎术［75］。

 

问题6：OAPS 如何筛查，诊断标准有哪些？

 

【专家意见和推荐】推荐对RSA 患者或发生1 次孕10周或以上原因不明流产的患者采用经典的aPL检测进行初筛：包括LA、aCL 及anti‑β2‑GPⅠAb。OAPS 的诊断标准参考2020 年《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》，根据病理妊娠的临床标准和实验室标准符合情况分为典型OAPS 和非典型OAPS 进行诊断。

 

 

鉴于APS与包括RSA在内的多种病理妊娠相关，国内外多个指南及共识已推荐对RSA患者进行aPL的筛查。本共识的OAPS诊断标准参考2020年《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》［3］，分为典型OAPS和非典型OAPS进行诊断。

 

问题7：OAPS 及非典型OAPS 如何处理？

 

【专家意见和推荐】典型OAPS 的标准治疗方案为小剂量阿司匹林（low dose aspirin，LDA）联合低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH），必要时加用羟氯喹或糖皮质激素治疗。非典型OAPS 则根据患者的aPL 谱、是否伴有SLE、妊娠丢失或血栓形成情况进行个体化治疗。给药原则和方案遵循《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》和《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》。OAPS 应当由有经验的产科医师与风湿免疫专科医师共同管理。

 

 

LDA及LMWH的应用使APS患者的妊娠结局得到了明显改善。OPAS的管理应包括妊娠前，妊娠期及产褥期的实验室指标监测、药物的使用及胎儿的监测。非典型OAPS需要依据不同的病史及临床表现进行个体化治疗。OAPS的详细处理措施遵循《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》［2］和《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》［3］。

 

问题8：如何进行PTS 筛查？

 

【专家意见和推荐】推荐RSA 患者进行遗传性PTS 筛查，检查项目包括：凝血常规、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶‑Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT‑Ⅲ）、血清同型半胱氨酸、血小板聚集率检测，其中蛋白C、蛋白S、AT‑Ⅲ、血小板聚集率检测建议在非妊娠期进行；除非合并PTS 的高危因素，不推荐常规行血栓弹力图、凝血因子、MTHFR 基因或其他凝血因子基因的检测。同时推荐进行经典的aPL 检测排除APS 相关的获得性PTS。

 

鉴于PTS引发的血栓形成会影响母胎界面或胎盘的微循环血供，进而导致流产、胎儿发育不良甚至死胎的发生，国外多个指南推荐对有静脉血栓史或相关高危因素的RSA患者进行遗传性PTS的筛查［10，12］。遗传性PTS筛查的项目主要包括：抗凝蛋白（包括蛋白C、蛋白S、AT‑Ⅲ）水平检测，FVL基因突变、MTHFR基因突变的检测等。不同种族的PTS情况存在显著差异，西方人群中以FVL基因突变和凝血酶原基因突变为主，亚洲人群中日本人蛋白S缺乏症患病率高于西方人群［79］。我国人群调查显示，包括蛋白C、蛋白S缺乏在内的遗传性PTS在汉族人群中最常见［80‑81］，国内专家多推荐对RSA患者进行遗传性PTS的初步筛查。抗凝蛋白水平及血小板聚集率受妊娠影响较大，筛查时建议患者应为非妊娠状态（或流产6周后），以排除抗凝以及激素治疗的影响［6］。抗凝蛋白的正常值范围可依据本地医疗机构检验平台的具体情况制定，《复发性流产合并血栓前状态诊治中国专家共识》［6］建议，非妊娠期蛋白S水平持续低于40%~55% 可认为是蛋白S 缺乏。日本妇产科学会（Japan Society of Obstetrics and Gynecology，JSOG）发布的相关指标的正常值范围是：蛋白C 55%~70%，蛋白S 60%~70%［82］。由于汉族人群罕见有FVL基因突变、凝血酶原基因突变，故不推荐作为常规筛查项目。MTHFR基因突变与遗传性HHcy有关，但缺乏足够证据，不推荐常规筛查［6］。获得性PTS与APS、SLE及其他结缔组织病关系密切，推荐进行经典的aPL检测排除APS相关的获得性PTS。

 

问题9：PTS 如何治疗？

 

【专家意见和推荐】推荐治疗方案为LMWH、LDA 的单药或联合治疗。获得性PTS 治疗方案参照《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》以及《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》。PTS合并自身抗体阳性或自身免疫性疾病患者，需联合风湿免疫专科医师共同管理。

 

RSA合并PTS的治疗目的是通过减少或消除血栓形成以减少流产及其他产科并发症的发生。常使用LMWH 或联合LDA 进行抗凝治疗。我国《复发性流产合并血栓前状态诊治中国专家共识》［6］建议，遗传性PTS首选治疗药物为LMWH，分为预防剂量和治疗剂量进行使用。对于无近期血管栓塞表现的低危患者，推荐使用预防剂量；对于有近期血管栓塞表现的高危患者则推荐使用治疗剂量。

 

妊娠期使用LMWH对于母胎均有较好的安全性，但也可引起母体的不良反应，需要对药物的不良反应进行监测；LDA治疗过程中要注意监测血小板计数、凝血及纤溶等指标。