问题14：是否需要进行感染因素筛查？

 

【专家意见和推荐】妊娠期有发热、异常宫缩等感染症状时，需进行感染相关因素检查；紧急子宫颈环扎术前建议排除感染。不建议RSA 患者妊娠前常规进行白带常规、支原体、衣原体、TORCH 等筛查。

 

目前，生殖系统的病毒、细菌及其他病原体感染与RSA的关系尚不明确，没有足够证据建议RSA患者常规进行TORCH及其他病原体的筛查。研究提示，在排除阴道细菌感染及绒毛膜羊膜炎条件下，紧急子宫颈环扎术的结局较好，建议紧急子宫颈环扎术前排除生殖道感染［88］。

 

问题15：生殖道感染的治疗建议有哪些？

 

【专家意见和推荐】建议对有明显生殖道感染症状的RSA 患者进行相应的抗生素治疗。不推荐无生殖道感染症状的RSA 患者进行抗生素治疗。

 

曾有RCT研究证实，口服克林霉素治疗妊娠期无症状的细菌性阴道病患者可以降低流产的风险，但其结论被2018年的一项大型RCT（PREMEVA研究）否定［89‑90］。目前，缺乏足够证据推荐无明显生殖道感染症状的RSA患者常规口服抗生素治疗。

 

问题16：是否需要进行男方因素的筛查？

 

【专家意见和推荐】不推荐对RSA 患者的配偶进行精液质量检查以及精子的DNA 评估；推荐询问并记录其不良生活方式及药物治疗史。

 

 

尽管多个研究发现RSA夫妇的男方精子中染色体二倍体及DNA碎片的发生率增加，但与胚胎组织遗传物质异常的发生率并不一致，精子质量与RSA之间的关系暂不明确［91］。目前，多不建议常规检测精子DNA或DNA片段［12］。

 

问题17：URSA 如何诊断？

 

【专家意见和推荐】URSA 是排除性的诊断，首先应符合RSA 的诊断标准，同时应排除自身免疫性疾病、PTS、生殖系统解剖学异常、内分泌及遗传因素等。目前不推荐URSA 患者常规进行封闭抗体筛查、外周血淋巴细胞亚群、人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）多态性及细胞因子谱检测。

 

 

问题18：URSA 如何治疗？

 

【专家意见和推荐】由于缺乏足够证据，不推荐常规使用静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）、脂肪乳、淋巴细胞主动免疫治疗（lymphocyte immunotherapy，LIT）、抗凝治疗（LDA 或LMWH）、糖皮质激素、环孢素（cyclosporine A，CsA）、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G‑CSF）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF‑α）抑制剂等治疗方法。建议依据URSA 患者的具体情况，鼓励其参加URSA 治疗相关的临床研究。

 

 

目前，URSA 的治疗缺少有效统一的方法，现有的治疗方案主要是根据生殖免疫学理论，针对母胎微环境的免疫因素进行的一些尝试。虽然已有多个RCT研究了IVIG在URSA治疗中的作用，但结果缺乏一致性。纳入多个RCT的荟萃分析显示，IVIG并不能增加URSA患者的活产率，但亚组分析提示，继发性RSA人群可能获益［92］。目前的指南多不推荐URSA患者常规进行IVIG治疗。脂肪乳可以通过降低NK细胞活性、抑制炎症细胞因子的释放促进妊娠的维持，已有临床研究证明了其对URSA及反复种植失败患者的有效性［93‑94］，但目前针对URSA治疗仍缺乏设计严谨的RCT研究，治疗效果还需要更多研究证实。

 

LIT是选择配偶或者第三方作为淋巴细胞供体的主动免疫治疗方法，其对于RSA的治疗效果最早来源于小样本量的临床研究。但REMIS 研究发现，LIT 不能改善URSA 患者的妊娠结局，之后Cochrane系统评价也指出LIT未提高URSA患者的活产率［95］。考虑患者自身抗体水平及LIT的淋巴细胞来源均会影响研究结果，多项荟萃分析在重新评估纳入标准后，发现LIT可以改善部分URSA的活产率［96‑97］，但仍需更多的RCT研究证实。目前，多国的指南建议在临床研究之外，RSA患者不应接受LIT治疗。

 

LDA及LMWH在URSA患者中的使用效果也存争议，2010 年ALIFE 研究［98］结果已提示，包括LMWH及LDA在内的抗凝治疗不能改善URSA患者的活产率。荟萃分析发现其针对已排除aPL影响的URSA患者治疗效果甚微［99］，目前多数指南不推荐常规使用。

 

CsA作为一种免疫抑制剂，其安全性在妊娠期器官移植患者中得以证明［100］，小样本量研究提示，CsA可使Th1/Th2比例增高的URSA患者获益［101］，但仍缺乏RCT研究证实。糖皮质激素常用于妊娠合并自身免疫性疾病的治疗，已有RCT研究证实其可以提高子宫NK细胞水平异常的URSA患者的活产率［102］。但考虑目前的RCT证据较少，而且长期使用糖皮质激素具有一定的副作用，故目前多不推荐URSA患者常规使用［10］。

 

虽然既往已有RCT 研究肯定了G‑CSF 对于URSA 的治疗效果，但2019 年一项纳入150 例URSA 患者的RCT 显示，使用G‑CSF 并不能改善URSA患者的活产率［103］。G‑CSF对于URSA的治疗效果仍需要更多的研究来证明。目前多数指南不推荐URSA 患者使用G‑CSF 来预防再次流产的发生。

 

TNF‑α作为一种炎症调控因子已被发现参与了胚胎的着床及发育过程，过多分泌的TNF‑α会增加流产风险。TNF‑α抑制剂是一类新型生物制剂，目前主要用于RA、炎症性肠病、克罗恩病等的治疗。已有研究通过使用TNF‑α抑制剂联合其他药物（如IVIG、LMWH等）来提高RSA患者的活产率，但仍缺少足够的RCT证据［104‑105］。目前也不推荐将TNF‑α抑制剂作为URSA患者的常规治疗方法。

 

问题19：针对RSA 患者环境心理因素及生活方式有何推荐？

 

【专家意见和推荐】不应忽视其他不良因素对妊娠的影响，在流产病因筛查时，应注意询问患者是否有其他不良因素的暴露，建议对不良生活方式和不良环境因素的暴露进行记录。有条件者可对RSA 患者进行心理因素评估，必要时给予心理疏导。建议RSA 夫妇纠正不良的生活习惯、加强锻炼保持适当的BMI，改变不良的生活和工作环境。