01 — 什么是DGKζ靶点？二酰基甘油 (DAG) 是 T 细胞受体 (TCR) 刺激和磷脂酶 Cγ1(PLCγ1) 激活产生的第二信使，促进增殖和白细胞介素 2 (IL2) 、干扰素 γ (IFNγ) 的释放，在 T 细胞发育和功能中发挥重要作用。 二酰基甘油激酶(DGKs)家族催化 DAG 磷酸化生成磷脂酸 (PA) ，在受体刺激后抑制 DAG 水平，防止免疫细胞过度活化。 DGK-alpha（ DGKα ）和 -zeta （ DGKζ ）主要在 T 细胞中表达，并协同调节胸腺中常见 αβ T 细胞和恒定自然杀伤 T 细胞的发育。 DAG 磷酸化是一个细胞内免疫检查点，调节该途径抑制免疫反应，类似于细胞外检查点 CTLA4 和 PD-1 。因此， DGKζ 抑制剂具有克服免疫抑制潜力，可能与细胞外检查点抑制剂联合使用。   PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂已在多种癌症的治疗中取得了显着的临床成功，但在一部分患者中经常观察到对 PD-1/PD-L1 治疗没有反应或者获得性耐药。 DGKα/ζ 抑制剂作为一种潜在肿瘤免疫疗法，能够与 PD-1/PD-L1 抗体联用增强抗肿瘤疗效。         拜耳与德国癌症研究中心 (DKFZ) 合作开发了 BAY2965501 ，这是一种高选择性的口服 DGKζ 抑制剂。 BAY 2965501 能够在体外增加自然杀伤细胞和 T 细胞介导的肿瘤细胞杀伤，增强 IL-2 诱导的自然杀伤细胞活化。 BAY2965501 能够增强人和小鼠 T 细胞的反应活性，并克服免疫抑制因子如腺苷和前列腺素 E2 的抑制作用。在 MB49 、 F9 和 Hepa129 小鼠肿瘤模型中，与空白对照组相比， BAY 2965501 单药治疗可抑制肿瘤生长。与抗 PD-L1 单药治疗相比， BAY2965501 联合抗 PD-L1 抗体可降低肿瘤生长。   目前，中国国家药监局药品审评中心（ CDE ）批准了 3 项 DGKζ 抑制剂的 I 期临床研究。

02 — 国内试验
目前在中国医学科学院肿瘤医院开展一项 DGKζ抑制剂免疫疗法的临床试验：DGKζ抑制剂全球多中心剂量递增和剂量扩展、I期临床研究（NCC4545）。