EGFR突变肺癌治疗新靶点——HER3 ADC药物打破耐药屏障
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王书航
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01 — 什么是 HER3靶点？
人表皮生长因子受体3（Human Epidermal Growth Factor Receptor 3, HER3）是 表皮生长因子受体家族 成员之一。这一家族包括被大众所熟知且已经开发成药的 EGFR（又称HER1），以及HER2、HER3、HER4这4个靶点。该家族在结构上高度同源，均包含了胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区可分为4个结构域（图1）。结构域I和III参与特异性配体结合，结构域II和IV富含半胱氨酸，参与二聚体形成 [1] 。 HER3与HER2形成异二聚体，参与下游的信号传导，参与肿瘤细胞的增殖，分化 [2] 。
图 1 HER3结构，包括胞外区（结构域I至IV）、跨膜区和胞内区
研究表明， HER3表达在多种肿瘤类型中普遍存在，包括 乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、肺癌、皮肤癌和胰腺癌 等 [2] 。在许多癌症类型中， HER3高表达还与疾病进展或预后不良有关 [3] 。
除了癌症进展和转移外， HER3高表达是EGFR突变非小细胞肺癌的TKI耐药机制之一 [4-5] 。体外研究表明酪氨酸激酶抑制剂（ TKI）会促进HER3表达上调 [6] ，在非小细胞肺癌患者中，腺癌患者的 HER3表达高于非腺癌患者，EGFR突变患者的HER3表达高于野生型患者 [7] 。
目前，已有 同靶点抗体偶联药物（ ADC）产品Patritumab deruxtecan（由第一三共和默沙东共同开发）递交上市申请，获得美国药品食物监督管理局受理并予以优先审评 ，拟用于治疗既往接受过 2线或以上系统治疗的 局部晚期或转移性 EGFR突变非小细胞肺癌 成人患者 ,该申请主要基于一项II期单臂研究（HERTHENA-Lung01，NCT04619004），该研究中ORR为29.8%，mPFS为5.5个月，OS为11.9个月 [8] 。
02
—
国内试验
目前中国医学科学院肿瘤医院开展一项
针对
HER3的ADC临床试验
：
评估
IBI133治疗局部晚期或转移性实体瘤受试者的I/II期临床试验。
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王书航
副主任医师
中国医学科学院肿瘤医院
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文章 癌症治疗新选择，你了解Trop-2 ADC吗？
一 1 什么是 Trop-2 Trop-2 全名为 肿瘤相关钙信号转导蛋白 2 ，是一种通常表达在人体多种细胞表面的跨膜糖蛋白。 Trop-2 首先在人胎盘滋养细胞中发现，在正常组织中保持低水平表达，参与调控细胞的增殖和修复。研究发现，在 80% 以上的乳腺癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤 中， Trop-2 的表达水平显著增高 [1] ，使肿瘤生长速度大幅提高，与肿瘤的侵袭性、生长速度及患者预后紧密相关。 Trop-2 成为癌症治疗中一个极具潜力的靶点，在临床上具有广阔的应用前景。 二 — Trop-2 ADC药物有哪些？适用于何种人群 在过去的十年中，各种 Trop-2 靶向治疗快速发展，特别是 抗体偶联药物 (ADC) 的出现，彻底改变了治疗方案有限的 Trop-2 阳性肿瘤 ( 如三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者 的预后。 目前， 获批上市的Trop-2 ADC仅有戈沙妥珠单抗 ，用于既往接受过治疗的晚期三阴性乳腺癌患者，但已有多个以Trop-2为靶点的新型 ADC 药物 进入临床研究阶段。除单药治疗之外，目前临床研究也在探索 Trop-2 与免疫 疗法和小分子抑制剂等联合治疗的可能性。 我院开展Trop-2 ADC临床研究情况 三 Trop-2 ADC药物常见不良反应及应对方式 【骨髓抑制 】 骨髓抑制是Trop-2 ADC常见的不良反应之一 ， 主要 表现为中性粒细胞减少 、 血小板减少 、白细胞减少及淋巴细胞减少 等，发生率约为 50% [2] 。 在治疗过程中，务必保持警惕，定期监测血常规，建议与医生及时沟通，根据中性粒细胞减少的严重程度调整给药方案，必要时可考虑预防性使用 粒细胞集落刺激因子(G-CSF) ，为患者的临床治疗和安全保障提供帮助。 【皮肤粘膜毒性 】 由于 Trop-2 在正常上皮组织中广泛表达，使用 Trop-2 ADC 进行抗肿瘤治疗时，皮肤黏膜受到药物脱靶影响较大，大约 70% 的患者会出现口腔黏膜炎症 等副作用 [3] 。建议患者在治疗期间重视口腔卫生管理，例如 使用含有类固醇的漱口水 ，在医生指导下使用抗菌药物或接受支持性护理措施，以减轻治疗过程中的口腔黏膜疼痛。 【消化道不良反应 】 Trop-2 ADC常引起 腹泻、恶心、呕吐等消化道不良反应 ，但整体的耐受性良好，大部分患者无需特殊处理，或通过减药、对症处理可缓解。主要的处理方法包括：口服补液、少食多餐，并在此基础上可以考虑使用洛哌丁胺 [4] ，需要时可进行预防性止吐用药。 【输注相关反应 】 输注相关不良反应常见症状包括：寒战、发热、恶心、疼痛、眩晕、呼吸困难、低血压、荨麻疹、支气管痉挛等。临床使用Trop-2 ADC 治疗时， 输注反应发生率通常较低，且大部分为轻症 。为预防输注反应发生，可在用药前常规使用抗组胺药物、对乙酰氨基酚或糖皮质激素进行预处理，以最大程度减少输注反应风险，输液结束后建议观察至少 1 小时（参考试验方案、药物特性及患者情况而定）。若发生输注反应，需暂停用药并进行对症治疗，并由医生判断是否可以继续用药 [5] 。 Trop-2 ADC作为一类新型靶向药物，有望为多线治疗耐药的患者带来新的治疗选择和更多的生存机会，临床使用 Trop-2 ADC 应加强安全性监测。目前多款新型 Trop-2 ADC 药物正在进行临床研究， 未来将可能出现更多针对 Trop-2 的创新疗法，包括更高效和优化的 ADC 药物、更精准的靶向抗体，以及联合免疫疗法和其他治疗手段的综合 治疗策略。 欢迎关注肿瘤临床试验登记平台，公开、免费、实时查询本平台所有在研临床研究项目。
王书航
副主任医师
中国医学科学院肿瘤医院
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文章 靶向药也耐药？什么是耐药，耐药是如何产生的，我为什么要换药？
让癌症病友们欣慰的是，随着医学的快速发展，靶向药物应运而生，靶向药物一度改变了患者对癌症治疗的认知：原来我能像正常人一样不用住院、不用放、化疗，就像吃降压药、降糖药一样就可以治疗这个闻风丧胆的 “癌症”，还是可以正常的工作、生活。 靶向药物进入体内会选择特异致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡 ，所以相比于传统的化疗药物的无差别杀伤，靶向药物不会影响正常组织细胞的运转，因此副作用小，不仅可以很好的改善患者的治疗效果，还可以保证患者的生活质量，延长生存时间。 但其实 无论是化疗、靶向药物还是免疫药物，绝大部分抗肿瘤药物，最终都逃不过耐药的命运 。 那什么是耐药，耐药是如何产生的，如何确定是否耐药，耐药后应该怎么办呢？ 1 — 什么是耐药 耐药性通俗来讲是指肿瘤细胞与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对该肿瘤的疗效降低或无效。 耐药是如何产生的？ 癌症本身就是一种细胞异常增殖的疾病，它的形成与进展都要经历极其复杂的发展过程。癌症和癌症治疗好像互相在对方的领域里升级打怪一样，人类在争分夺秒的使用各种手段研发出各种针对癌症的治疗方式，癌症本身也在修炼升级竭尽全力的摆脱各种治疗方式带给它们的控制和束缚，一个个耐药机制的形成也成为癌症治疗之路的一个个拦路虎。 症治疗好像互相在对方的领域里升级打怪一样，人类在争分夺秒的使用各种手段研发出各种针对癌症的治疗方式，癌症本身也在修炼升级竭尽全力的摆脱各种治疗方式带给它们的控制和束缚，一个个耐药机制的形成也成为癌症治疗之路的一个个拦路虎。 研究表明，造成癌症耐药的机制主要分为： 药物外流增加，摄取降低、诱导药物灭活、药物靶点突变、信号通路改变、细胞凋亡异常和细胞表型转换 等六大类，其通过复杂多变的体内作用包括借助体内各种转运蛋白的转运，与谷胱甘肽的结合，氨基酸突变或畸变抗性机制，构象变化等来实现癌症耐药。 2 — 如何确定自己是否耐药了 耐药一旦发生，靶向药物对癌症的治疗效果就会出现或轻或重的降低，严重时还会出现病情急剧恶化的情况。 我们可以通过以下几种情况来判断是否发生耐药 ： ①自身身体状态：服药后肿瘤相关的症状（如气短、咯血、胸骨痛等）再次出现 ②影像学检查：病灶变大，或出现新病灶 ③基因检测：提示产生了耐药突变或其他通路的激活 ④肿瘤标志物检测：肿瘤标志物升高 有些耐药的身体表现可能会和药物的不良反应一致，在自己无法判断是否耐药时，可向医生求助，医生会结合各项检查结果，综合判断是否耐药。 3 — 耐药后应该怎么办，需要换药吗 在临床上，根据耐药发生的程度，可以将其分为耐药后的缓慢进展、局部进展和全面进展三大类，不同的耐药程度要用不同的处理方式，不要盲目的停药、换药。 ①缓慢进展：影像学检查提示肿瘤缓慢增大 应对 ：这种情况我们通常不建议马上换药，可咨询医生评估能否继续获益，判断能否联合其他药物进行治疗。 ②局部进展：出现单发或者少数几个病灶的进展，整体肿瘤控制尚可。 应对 ：这种情况我们同样可以继续使用原有的靶向治疗药物，同时对进展的局部进行干预，比如放疗控制骨转移，放疗或者外科手术、伽马刀等控制脑转移。 ③全面进展：出现全身或多发的进展，肿瘤明显增大，患者症状可有明显加重。 应对 ：这种情况一般建议停药，可穿刺做病理及基因检测，明确耐药基因。如果发现有新的基因突变，可以使用对应的靶向药物治疗；若无靶向药，则经医生评估选择合适的全身治疗手段：如化疗、抗血管生成药、免疫药等。 以上策略并不适用于所有患者，要真正解决耐药问题，需要综合考虑患者个人的情况、肿瘤类型、肿瘤位置、基因分型等多种因素。但我们要明白有拦路虎就会有武松，有病就会有药，耐药的问题常有发生，但耐药并不代表着无药可医。因此，发现耐药后，应及时与医生沟通，听从医生的建议，积极选择合适的治疗方案与癌症斗争到底！
王书航
副主任医师
中国医学科学院肿瘤医院
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