尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，包括膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌。据 2020 年全球癌症统计数据，男性新发恶性肿瘤病例中，膀胱癌占 4.4%，位列第 6 位[1]。

近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在多种恶性肿瘤治疗中展现出了良好的疗效和安全性，包括尿路上皮癌。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准多种 ICI 用于治疗各部位来源的尿路上皮癌[2]。时值 2021 年底，本文带你回顾 2021 年尿路上皮癌免疫治疗领域的新进展。

非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）

中高危 NMIBC 患者术后卡介苗（BCG）灌注治疗一直是标准治疗方案[3]。但有部分高危患者 BCG 无应答或是 BCG 治疗后复发，目前 FDA 已批准帕博利珠单抗用于不进行膀胱切除术的 BCG 无应答 NMIBC 患者[2]。学界也在积极探索免疫治疗高危 NMIBC 的疗效与安全性。

1.基因疗法试验结果乐观，标志物使治疗更精准

Nadofaragene firadenovec 是一种基因介导的新型膀胱癌治疗药物，基于腺病毒载体，含有干扰素α-2b 基因，通过使膀胱壁细胞分泌大量抗肿瘤因子干扰素α-2b 蛋白发挥抗肿瘤活性。

Nadofaragene firadenovec 的 III 期临床试验 24 个月随访数据在 2021 年美国泌尿外科协会（AUA）年会上更新[4]。原位癌（CIS）±Ta/T1 队列患者自第一次接受治疗后 24 个月内，19.4%（20/103）的患者无高级别复发，55 例 CIS±Ta/T1 患者在治疗后达到完全缓解（CR），36.4%的患者（20 例）CR 持续达 24 个月。高级别（HG）Ta/T1 队列患者 33.3%（16/148）的患者无高级别复发，35 例患者在治疗后达到 CR，16 例（45.7%）的患者 CR 持续达 24 个月，患者中位无高级别复发生存时间为 19.8 个月。

Nadofaragene firadenovec 治疗高级别 BCG 无应答的 NMIBC 患者的 III 期试验亚组分析在今年欧洲泌尿外科学会（EAU）年会上公布结果[5]。多因素分析结果显示，无论性别、年龄、基线疾病状态、既往治疗方案，各亚组 3 个月及 15 个月的响应无显著差异。

同一学术会上的另一研究[6]则发现 Nadofaragene firadenovec 的疗效与高级别、BCG 无应答的 NMIBC 患者抗腺病毒抗体应答呈显著正相关，这或许可用来识别应答患者。

2. 免疫联合卡介苗耐受良好，疗效有待进一步研究

2021 年 AUA 会议上的一项研究[7]探讨了免疫治疗联合 BCG 治疗 BCG 无应答 NMIBC 患者的可行性。受试者在 BCG 诱导治疗期间使用 Avelumab 的每周剂量密集型给药方案，总体来说，患者耐受度良好，有待进一步研究观察疗效。

肌层浸润性膀胱癌（MIBC）

1. 多个 ICI 挑战 MIBC 新辅助治疗

膀胱癌根治术和盆腔淋巴结清扫术是 MIBC 患者治疗的基石[3]，但是术后大约 50%的患者在五年内复发[8]。因此，围手术期全身治疗对于改善 MIBC 预后有着重要意义。

MIBC 公认的新辅助治疗方案是以顺铂为基础的化疗方案[3]。在 2021 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的 AURA 研究[9]是一项多中心、随机、II 期试验，旨在探讨 avelumab 与标准化疗联合治疗非转移性肌层浸润性膀胱癌（NM-MIBC）的效果。研究分为两个队列，队列 1 为顺铂耐受，队列 2 为顺铂不耐受，本次 ESMO 会议上仅报告了顺铂耐受队列结果。AURA 研究共纳入顺铂耐受患者 56 例，结果显示，总体人群的病理完全缓解（pCR）率良好。

NABUCCO 研究[10]是一项单臂 I 期试验，旨在评估纳武利尤单抗（NIVO）和伊匹木单抗（IPI）双免疫联合作为顺铂不耐受局部进展 UC 患者新辅助治疗的可行性。队列 1 的结果已于 2020 年发表于著名医学杂志 Nature，队列 2（不同剂量 NIVO+IPI 新辅助治疗局部晚期 UC 患者）结果[11]发表于 2021 年 ESMO 大会。结果显示，NIVO+IPI 作为 III 期尿路上皮癌的术前新辅助治疗的最佳剂量可能是 NIVO 3mg/kg+IPI 1mg/kg。

2021 年 EAU 大会上的一项研究[12]将从前瞻性数据库中收集接受新辅助/诱导铂类药物联合化疗（NAIC）治疗的患者数据，与 NABUCCO 试验中接受 ICI 治疗的 24 名受试者对比。结果显示，术后 NAIC 和 ICI 治疗的 pCR 率分别为 22%（n=11）和 46%（n=11，p=0.056），接受 ICI 治疗的患者生存期更长。

另一项同样发表于 2021 年 EAU 大会的 I 期临床试验[13]也展现了免疫治疗应用于 MIBC 患者术前新辅助治疗的前景。在该研究中，MIBC 患者术前接受纳武利尤单抗联合丝裂霉素，总体耐受性良好。

2. 免疫治疗在 MIBC 辅助治疗领域突破性进展

目前，对于符合条件的 MIBC 患者推荐术后行辅助放化疗[3]，但仍有部分患者无法耐受或不愿将接受化疗。2021 年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO-GU）上公布的 CheckMate-274 研究[14]评估了高危肌层浸润性 UC 患者根治性术后接受纳武利尤单抗辅助治疗的疗效及安全性。CheckMate-274 研究是一项随机双盲 III 期临床研究，共纳入 709 名术前接受/未接受新辅助治疗的患者，研究主要终点是所有随机患者（ITT 人群）及肿瘤表达 PD-L1≥1%患者的无病生存期（DFS）。结果显示，无论是 ITT 人群还是 PD-L1≥1%人群纳武利尤单抗治疗均展现出了良好的临床获益，且不良反应总体可控。

CheckMate-274 研究的患者健康相关生活质量（HRQoL）的结果[15]于 2021 年 EAU 大会上公布。研究期间，患者治疗前 6 个月每 4 周一次给药前评估 HRQoL，之后每 6 周进行一次评估直至出组。两个治疗组的任何主要 HROoL 结局均未观察到有临床意义的恶化。

CheckMate-274 研究可以说是免疫治疗在 UC 辅助治疗领域的突破性进展。总体而言，纳武利尤单抗在延长高危肌层浸润性 UC 患者 DFS 的同时，并未影响到患者的生活质量。

晚期 UC 的二线免疫治疗进展

1. 特瑞普利单抗治疗晚期 UC 适应症国内获批

基于 POLARIS-03 研究[16]，特瑞普利单抗已于 2021 年 4 月在国内获批用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12 个月内进展的局部晚期或转移性 UC 的治疗。

POLARIS-03 研究是一项单臂多中心研究，旨在评估特瑞普利单抗用于标准一线治疗失败后的晚期 UC 患者的有效性和安全性。研究共纳入 151 例患者，PD-L1 阳性患者仅占 31.8%。结果显示，ORR 为 25.8%，PD-L1 阳性患者为 41.7%。整体人群中位无进展生存期为 2.3 个月，中位生存期则为 14.4 个月；PD-L1 阳性患者则分别为 3.7 个月和 35.6 个月。该研究证实了特瑞普利单抗在一线化疗失败后的晚期 UC 患者中的有效性和安全性。

2. 帕博利珠单抗二线免疫治疗最新随访数据公布

KEYNOTE-045 研究是一项评估帕博利珠单抗用于晚期 UC 患者二线治疗的 III 期临床试验，在 2021 年 ASCO 大会上报告了其 5 年随访数据[17]。帕博利珠单抗治疗组与化疗组的中位生存期分别为 10.1 个月和 7.2 个月，ORR 则分别为 21.9%和 11%，再次证明了免疫治疗在局部晚期/转移性 UC 二线治疗中的作用。

可以看到，免疫治疗在 UC 各线治疗中不断取得进展，进一步增加了 UC 患者的治疗选择。通过不同基线特征亚组分析，也将精准治疗的理念贯彻于免疫治疗。