氟马替尼治疗新发慢性粒细胞白血病临床试验开始啦！
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李洋
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甲磺酸氟马替尼片 400mg 与 600mg 在新诊断慢性髓性白血病慢性期患者中的有效性和安全性的研究
主要入选标准
- 年龄在 18~75 周岁以下(不含 75 周岁)
- （重点）入组前 6 个月内首次确诊的慢性粒细胞白血病慢性期的患者;
- 育龄期女性受试者从签署知情同意开始，到末次使用研究治疗后 6 个月愿意采取合适的避孕措施且不应该哺乳;男性受试者从签署知情同意起到末次使用研究治疗后 6 个月愿意使用屏障避孕(即避孕套):
不能进入临床试验的标准
- 已知非典型 CML，存在除 t(9: 22 )以外的其他染色体;已知存在 T3151 突变
- （重点！！！）随机前接受过 BCR-ABL TKI 类药物治疗（例如伊马替尼，达沙替尼，尼洛替尼等等）
- 随机前已获知存在活动性传染病;肝性脑病、肝肾综合征或肝硬化;
- 患有与 CML 无关的显著的先天性或获得性出凝血性疾病史(如血友病、凝血功能异常和血小板减少症等)
氟马替尼及部分检查
- （重点）本研究免费提供试验期间使用的研究药物和相关化验检查。
氟马替尼在临床应用已有一段时间，治疗效果理想，副反应不大。有意向的患者可以通过京东医生咨询我，帮您判断是否符合入组条件。
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血液科医生李洋 再生障碍性贫血是一种骨髓造血干细胞衰竭的疾病。除了 T 淋巴细胞免疫功能异常外还有很多已知、未知的病因，这就决定了治疗方法形形总总，初看貌似杂乱，现在就系统的概括一下再障的治疗方法，比较容易理解和指导治疗。主要有三种：造血重建；造血修复；造血刺激。 造血重建：顾名思义，通过人为干预，重新为患者建立造血系统，也就是我们说的异基因造血干细胞移植。这种治疗，可以不考虑患者的病因是不是造血干细胞病变、是不是淋巴细胞异常导致或其他原因，只需要将患者的造血组织清除后，更换为健康匹配的正常人骨髓即可。当然现实不是那么完美，虽然对于一些并发症的治疗已经取得了很大进步，但仍有小部分移植患者，生活质量不理想。 造血修复：也就是通过药物，将患者受损的造血系统修复，使其重新恢复原来的造血机能。最常见的就是 ATG＋环孢素免疫抑制治疗。通过免疫抑制作用，将患者体内功能过于强大的 T 淋巴细胞抑制或清除，这样就去除了造血干细胞减少的病因，使得残留的造血干细胞造血得以恢复。这种疗法要求疾病的原因是免疫因素的，同时要求残留的造血组织不能太少，两者缺一不可。虽然费用比造血干细胞移植略少，但是面临着部分患者无效、复发的可能。 造血刺激：就是单纯的通过药物刺激造血干细胞增殖，并不去除再障的病因。通过研究发现，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或促红细胞生成素（EPO）都不会明显的刺激造血干细胞增殖，而近年出现的促血小板生成素（TPO）或艾曲波帕、罗米司汀不仅促进巨核细胞分化增殖，还有刺激造血干细胞增殖的作用，目前已投入临床或正在进行临床试验当中。
李洋
副主任医师
中国医学科学院血液病医院
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血液科医生李洋 再生障碍性贫血，是由多种原因引起的骨髓造血功能衰竭的一组综合病征，目前明确的主要的发病机制为 T 细胞功能亢进——细胞毒性 T 细胞攻击造血干细胞，出现造血功能衰竭而引发再障。虽然免疫抑制治疗 ATG＋环孢素能使 60~70%的重型再障患者治疗有效，但仍有约 30%的患者治疗后仍然有持续的全血细胞减少。 治疗无效的可能原因有：患者体内残存的造血干细胞极少；患者的发病病因并非免疫功能异常；ATG+环孢素治疗强度不够。下面具体分析一下。 01 体内残存造血干细胞极少。最典型的疾病就是极重型再生障碍性贫血了。前面的推文《血液病的猛虎——极重型再生障碍性贫血》已经详细描述了这类疾病的诊断、危害及治疗方法。这种疾病因为体内造血干细胞极少，即使应用了标准的甚至高强度的免疫抑制治疗，现存很少的造血干细胞也难以增殖；即使能够增殖，速度也非常缓慢，这就是为什么有的极重型再生障碍性贫血，需要 1 年甚至 1 年以上时间血象才能逐渐恢复。 举一个简单的例子，把造血干细胞比作养鸡场内的鸡，把骨髓比作养鸡场。如果养鸡场有 10 只鸡，我们可以多喂饲料、定期检疫防病，不用多久这些鸡就会鸡生蛋、蛋生鸡，很快达到 100 只鸡的数量；如果鸡场只有 2 只鸡，那想实现 100 只鸡的数目就会很非常难，也许根本就实现不了这个目标。想让鸡场由 2 只鸡变成 100 只鸡的方法只有一个，就是从别的鸡场抓十几只几十只过来，再不断繁殖，很快就能达到 100 只了——这就是我们说的异基因造血干细胞移植。 02 病因并非免疫功能异常。如果再障的发病原因不是免疫功能异常，那应用免疫抑制治疗当然效果不好。这类情况，包括患者的造血干细胞基因存在缺陷（如 DNA 修复缺陷、端粒/端粒酶异常等），可能导致干细胞复制、分化异常，最终干细胞逐渐死掉（医学上叫做凋亡）；也可能将来这类异常的干细胞会演变成白血病细胞，这就是为什么会有小部分再障患者会演变成 MDS 或者白血病。对于这类造血干细胞，好比养鸡场里的病鸡，数目再多，养鸡场也不会发展壮大，鸡会越来越少，甚至会出现变异的鸡。治疗这种病因的再障，要杀死病鸡，引进健康的鸡，仍需要异基因造血干细胞移植。 03 免疫抑制强度不够。虽然患者病因是免疫因素介导的，但如果治疗不正规，ATG 或环孢素治疗不规范，同样也会导致治疗失败。就如同养鸡场饲料不足、喂养不规律，鸡一样不能很好的生长。不过这种情况在正规医院比较少见。 由于再障的发病原因复杂，部分患者治疗效果不佳，所以就出现了除异基因造血干细胞移植和 ATG＋环孢素治疗之外的其他方法，如环磷酰胺（见《治疗再生障碍性贫血的双刃剑》一文）、雄激素（康力龙、安雄，达那唑）、左旋咪唑、TPO、艾曲波帕、中药、特殊的食物（如花生衣）等等，它们能否对大部分难治的再障产生确定的疗效，尚需进一步研究。
李洋
副主任医师
中国医学科学院血液病医院
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文章 环磷酰胺--治疗再生障碍性贫血的双刃剑
最近碰到几个患者效果不好的：有用完 ATG 效果不好、血象一直不涨的；也有血象本来恢复的挺好、后来没有原因的下降又复发的。这些患者，往往建议首先考虑进行造血干细胞移植，但执行力度不大，原因有三： 1、如果能移植，早在初治时就已经选择了，不会拖到现在才做，还是担心移植相关并发症的问题；2、经过 ATG 治疗，花费已经很多，家庭经济状况不允许移植或二次 ATG 了。所以，在此有必要把环磷酰胺单独提出来，这可能给上述患者提供一个治疗的途径。 很多再障患者对环磷酰胺可能比较陌生。环磷酰胺是一种最常见的化疗药物，在白血病的化疗及造血干细胞移植中有很重要的地位。说明书确实也是这样记载的“该品为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入体内后（此处省略 N 个字），而对肿瘤细胞产生细胞毒作用，临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等，有一定疗效。”但是，不能据此就片面的认为环磷酰胺只能治疗肿瘤，因为说明书后面还有内容，“此外本品还具有显著免疫抑制作用，也可用于类风湿关节炎、儿童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗。”这说明，环磷酰胺和 ATG、环孢素一样也是具有免疫抑制作用的，是可以用于非肿瘤性疾病的，这是环磷酰胺可能应用于再生障碍性贫血的基础。 很多年前（long long ago），医生曾将环磷酰胺用于再生障碍性贫血的移植预处理过程，不幸的是移植失败了，也就是说供者提供的正常造血干细胞没有成功植入患者体内。按道理患者体内既没有自己的骨髓，也没有供者的骨髓，血象本不应该恢复；但奇迹是患者自身的骨髓开始恢复了，这使得医生们考虑，是不是单用环磷酰胺也可以治疗再生障碍性贫血呢？ 答案是肯定的。 将环磷酰胺用于治疗重型再生障碍性贫血，一部分患者确实有效，但也存在问题：还有一些患者无效或者死亡了。因此 2016 年英国血液学标准委员会发布了《成人再生障碍性贫血诊疗指南》，提出“不推荐中/大剂量环磷酰胺治疗再生障碍性贫血。虽然它治疗难治性再障有效率达到 50%，但它可能使中性粒细胞缺乏的时间延长，从而导致严重真菌感染发生及死亡率的升高。” 这个结论，貌似将环磷酰胺治疗再障的路堵死了，但是任何事物都是具有两面性的。经过我科张凤奎主任等的研究，认为国外环磷酰胺 45-50mg/kg×4 天的剂量过大，从而导致药物毒副作用增加、粒细胞恢复缓慢，如果我们适当降低环磷酰胺的剂量，是不是既能减低毒性，又能起到治疗作用呢？ 答案是乐观的。 我科既往统计的 48 例重型/极重型再生障碍性贫血患者进行 CTX 治疗，治疗 1 年总有效率达 73%，同期 ATG 为 78%；CTX 组早期死亡率 4.2%，而 ATG 组为 8.1%，两组患者的疗效及死亡率无明显差别，说明减低剂量后环磷酰胺同样能有效的治疗重型/极重型再生障碍性贫血。与此同时，这种方法也推广到全国各地，报纸、文章的相关报道屡见不鲜。 环磷酰胺治疗重型/极重型再生障碍性贫血，虽然取了不错的效果，但是应用仍需慎重。这是因为： 即使减低了药物剂量，仍有可能存在粒细胞恢复时间延长、感染增加的风险，仍可能导致严重的并发症，患者须有足够的认识和风险担当； 指南首先推荐治疗再生障碍性贫血的方法为同胞供者 HLA 相合的造血干细胞移植或 ATG+CSA 免疫抑制治疗，CTX 并不列于一线治疗； 虽然环磷酰胺单药费用比干细胞移植和 ATG 低，但其如果合并严重感染或治疗无效，费用同样会明显增加。因此，个人认为（不代表他人意见），环磷酰胺可以用于年轻成人患者（老年患者脏器功能差，并发症多，不推荐），包括以下情况： 初诊无并发症，因各种原因无法进行造血干细胞移植或 ATG 治疗的、有积极治疗意愿的； ATG 治疗曾经有效，复发后无法进行造血干细胞移植或二次 ATG 治疗的； ATG 治疗无效，无法进行造血干细胞移植的（这种情况选择环磷酰胺要更为慎重）； 妊娠和哺乳期禁用。 总之，环磷酰胺不论是治疗肿瘤还是再生障碍性贫血，都是一把双刃剑，小心使用就可能取得不错的效果。
李洋
副主任医师
中国医学科学院血液病医院
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医生建议：患者患有贫血，建议使用EPO、罗沙司他或司坦唑醇治疗，注意饮食和生活习惯，定期复查。
李洋
副主任医师
中国医学科学院血液病医院
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李洋
副主任医师
中国医学科学院血液病医院
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医生建议：建议：患者目前血小板异常升高可能与感染有关，建议继续观察并处理感染。如持续升高，需完善骨髓穿刺和活检检查。可使用降血小板药物如羟基脲或干扰素，但需注意药物副作用。根据具体情况选择使用防止栓塞的药物。
李洋
副主任医师
中国医学科学院血液病医院
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