秋水仙碱在治疗急性痛风性关节炎的运用

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柏林

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秋水仙碱、非甾体类消炎药、糖皮质激素是目前临床上治疗痛风性关节炎急性发作期的一线药物。无论国内外指南或专家共识都强调首先采用秋水仙碱和（或）非甾体类消炎药，在不耐受或存在相关禁忌症时，才选择小剂量（以强的松为例，0.5mg/kg/d，程7～10天停药或0.5mg/kg/d，2～5开始减量至7～10天停药）的糖皮脂激素。

由于秋水仙碱为影响细胞有丝分裂的有细胞毒性药物，有治疗量（负荷量）与中毒剂量相近，而且秋水仙碱一旦中毒，没有任何有效的解救措施。同时，采用静脉给药，致死率发生更高，目前FDA已取消静脉给药方式。所以要正确的选择好用药剂量、给药频率、给药途径和调整剂量及用药时间。

笔者多年前，曾诊治一病例，患者男性，50 岁，反复发作急性痛风，在急性发作时给予秋水仙碱片 1 mg 起始口服，继予每 2 小时 0.5 mg 口服治疗。患者出现腹泻、恶心（达负荷剂量），急性痛风症状仍未缓解。秋水仙碱减为每次 0.5 mg，每日 2 次后，2 天后患者症状迅速缓解，同时未出现不良反应。之所以对这个病例印象深刻，是因为这是我第一次感受到秋水仙碱的神效，也是第一次亲见它的不良反应。

作为痛风急性发作期的治疗药物，秋水仙碱已有 200 年历史，疗效甚好，物美价廉。但秋水仙碱的治疗剂量与中毒剂量十分接近，使用后患者可出现胃肠反应、骨髓抑制等不良反应。同时，治疗痛风急性发作的药物还有非甾体抗炎药和类固醇激素选择，因此很多医生在处方时，习惯性地对秋水仙碱避而远之，甚至将它打入冷宫。痛风急性发作期，关节腔内的尿酸盐结晶有白细胞趋化作用，吞噬后释放炎性因子和水解酶致细胞坏死，释放出更多的炎性因子，进而引起关节软骨溶解和软组织损伤，导致发病。秋水仙碱针对急性痛风的发病机制而设，它可降低白细胞活动及吞噬作用、减少乳酸形成，由此减少尿酸盐结晶的沉积、减轻炎症反应而产生止痛作用。基于此，美国、欧洲、日本和中国等各地指南均将秋水仙碱和非甾体抗炎药、类固醇激素一起，纳入痛风急性发作期的一线治疗药物。它们孰优孰劣，并无定论，因为尚缺乏它们之间的对比试验。

2010 年《中国痛风临床诊治指南》认为痛风急性发作应优先选用秋水仙碱和非甾体抗炎药，国外指南和 2013 年《高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识》则将上述三种药物视为同等地位。笔者也认为，选择何种药物应依照患者病情、既往对药物的反应、有无其他合并症、药物的疗效和安全性而定。秋水仙碱只能在痛风急性发作期使用，综合各指南建议，急性痛风发病后 24 h 内就应给予药物治疗；秋水仙碱的用药时，也应该在急性痛风发作后 24 h 内(美国指南的建议是 36 h 内)使用。甚至有指南建议，「早期(起病后 12～24 h 内)用药」是获取良效的重要条件。总之，急性痛风治疗越早，疗效越好，可谓「欲速则达」。但要注意的是，秋水仙碱并不能降低血尿酸，对慢性痛风治疗亦无效。除此之外，在预防痛风发作方面，秋水仙碱和非甾体抗炎药依然是一线药物。对此二种药物不能耐受、有禁忌证、或无效的患者，可用小剂量强的松或强的松龙。

秋水仙碱的服法是否要按照传统模式进行？长期以来，很多痛风指南均建议秋水仙碱在控制痛风急性发作时按传统模式进行：首次口服剂量 1.0 mg，以后每 2 h 给予 0.5 mg 口服，直至出现下列 3 个停药指标之一：①疼痛、炎症明显缓解；②出现恶心、呕吐和腹泻等；③24 h 总量达 6 mg。

秋水仙碱治疗剂量与中毒剂量十分接近，大约 80% 的患者在尚未达到适当药效之前就已因不良反应而停药。直到 2010 年研究证实，低剂量秋水仙碱对早期痛风发作的疗效与大剂量秋水仙碱相似，且更为安全之后，目前一般都推荐用小剂量。对此 2012 年美国痛风治疗指南的建议最详细：(1)如果患者在痛风发作时没有使用秋水仙碱预防性治疗，或虽然使用秋水仙碱预防性治疗，但 14d 内没有使用负荷量的秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎，可以选择秋水仙碱治疗。负荷量为 1.2 mg(每片 0.6 mg)或 1.0 mg(每片 0.5 mg)，1 h 后服用 0.6 mg(或 0.5 mg)。12 h 后按照每次 0.6 mg，每天 1～2 次服用，或每次 0.5 mg，每天 3 次维持至痛风完全缓解。(2)如果患者使用秋水仙碱预防性治疗，且 14d 内使用过负荷量秋水仙碱，本次发作不再选用秋水仙碱，而选择非甾体抗抗炎药或糖皮质激素。如果患者在痛风急性发作后服用秋水仙碱已 ≥ 14d，也需换用非甾体抗炎药或糖皮质激素。中国南推荐的服药模式为，每次使用秋水仙碱 0.5 mg，每日 2 次或每日 3 次，可以减少不良反应。为了预防痛风发作，在降尿酸治疗的同时可以使用仙碱(推荐每日剂量＜ 1.2 mg)，治疗时间至少为 6 个月。

秋水仙碱使用时还要注意用药安全，严重的消化性溃疡，肾、肝、心功能不全或血液系统疾患者禁用。在与克拉霉素、红霉素、环孢素等合用时也应减量。痛风急性发作时若秋水仙碱疗效不好还能不能联用非甾体抗炎或糖皮质激素？美国最新痛风指南的建议是，对于轻中度发作的痛风，特别是累及 1 个或几个小关节，或 1～2 个大关节的病例，推荐口服非甾体抗炎药、秋水仙碱或糖皮质激素中的一种药物治疗。对重度、多关节受累或 1～2 个大关节受累的病例，是推荐联合治疗的，这并非「一个人的战斗」。联用的 2 个药物可均为全量，或根据情况，一个药物全量，另～个药物用预防量。推荐的联合方案有三种搭档方式：①非甾体抗炎药和秋水仙碱；②口服糖皮质激素和秋水仙碱；③关节内注射糖皮质激素和秋水仙碱相联合。