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【转载】2020 年欧洲泌尿外科学会(EAU )肾癌指南中对于晚期和转移性肾癌系统治疗最大的更新亮点就是不再推荐酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼等单药治疗作为转移性肾透明细胞癌的一线首选治疗方案，而免疫检查点抑制剂联合治疗成为这类患者一线治疗的首选，如帕博利珠单抗联合阿昔替尼和纳武单抗联合伊匹单抗，分子靶向药物仅作为无法接受或者不能耐受免疫治疗患者的一线治疗方案。而对于免疫检查点抑制剂联合治疗失败的患者，可选用靶向药物作为二线治疗方案。本文就 2020 年 EAU 肾癌指南中晚期和转移性肾癌系统治疗更新部分进行介绍并解读。

2020 年欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology，EAU )肾癌指南更新过程中搜索超过 3 300 篇最新文献，最终使用 40 篇左右，只有少数随机对照研究入选，其中晚期和转移肾癌系统治疗的新进展主要集中在免疫治疗和靶向治疗方面。

一、肾癌的免疫治疗

免疫治疗的进展日新月异。Keynote-426 研究最新更新的数据显示帕博利珠单抗(pembrolizumab )联合阿昔替尼(axitinib )治疗晚期肾细胞癌取得了很好的效果。经过中位随访 12.8 个月，对于未经治疗的晚期肾透明细胞癌，帕博利珠单抗联合阿昔替尼组中位无进展生存期为 15.1 个月，而对照组单用舒尼替尼(sunitinib )的中位无进展生存期为 11.1 个月。帕博利珠单抗联合阿昔替尼组 1 年生存率为 89.9%，舒尼替尼组为 78.3%。帕博利珠单抗联合阿昔替尼组死亡风险相比单用舒尼替尼降低 47%。客观反应率方面，帕博利珠单抗联合阿昔替尼组为 59.3%，舒尼替尼组为 35.7%。疗效与国际转移性肾细胞癌联合数据库(International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium，IMDC )分组和 PD-L1 状态无关[1]。接受帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗的患者治疗相关不良事件(adverse events，AEs )发生率(≥3 级)为 63%，而接受舒尼替尼治疗的患者为 58%。在两组中，与治疗相关的死亡约占 1%。基于以上数据，2020 年指南中对于未经治疗的转移性肾透明细胞癌患者，无论 IMDC 预后等级如何，均推荐帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗。而在出现免疫治疗相关 AEs 后，可以继续阿昔替尼单药治疗(推荐等级：强)。

CheckMate 214 研究更新结果显示，对于 IMDC 中高危患者，纳武单抗(nivolumab )联合伊匹单抗(ipilimumab )效果要优于单用舒尼替尼。经过延长随访中位 32.4 个月，前者总生存率未达到，而后者为 26.6 个月。研究者评估的免疫联合治疗完全反应率为 11%，IMDC 中高危组的风险比(hazard ratio，HR )为 0.66。纳武单抗联合伊匹单抗客观反应率达 42%，舒尼替尼客观反应率为 29%[2]。纳武单抗联合伊匹单抗与治疗相关 AEs(3～5 级)的发生率为 15%，包括 1.5%的治疗相关死亡率。因此，建议应在具有免疫联合治疗经验的中心，在多学科团队的支持下开展治疗。2020 年指南中对于未经治疗的 IMDC 中高危转移性肾透明细胞癌患者，推荐使用纳武单抗联合伊匹单抗治疗(推荐等级：强)。

2020 年指南中还特别提到另外一项 JAVELIN 研究，对比阿维鲁单抗(avelumab )联合阿昔替尼和单用舒尼替尼[3]。该研究同样入组了未经治疗的晚期肾透明细胞癌患者，结果显示在总人群中，阿维鲁单抗联合阿昔替尼的中位无进展生存期为 13.8 个月，舒尼替尼为 8.4 个月。在 PD-L1 阳性患者中，阿维鲁单抗联合阿昔替尼的中位无进展生存期为 13.8 个月，舒尼替尼为 7.2 个月。接受阿维鲁单抗联合阿昔替尼的患者与治疗相关 AEs(≥3 级)的发生率为 71.2%，而接受舒尼替尼治疗的患者为 71.5%。但遗憾的是对于总生存这一关键指标，两组间(11.6 个月与 10.7 个月)并没有显著性差异。可能这是 2020 年指南并没有推荐阿维鲁单抗联合阿昔替尼作为一线治疗的原因。

新版指南中强烈推荐对于不能使用或者不耐受免疫治疗的未经治疗的转移性肾透明细胞癌患者，无论 IMDC 评分如何，均可使用舒尼替尼或帕唑帕尼(pazopanib )治疗。对于 IMDC 中高危患者，也可使用卡博替尼(cabozantinib )治疗。

2020 年指南不建议用 PD-L1 状态来选择免疫治疗患者。

由于毒性作用而中断治疗需要进行多学科会诊，进行仔细评估后，方可在多学科支持下继续免疫检查点抑制剂联合治疗。

二、肾癌的靶向治疗

靶向治疗药物血管表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，VEGFR-TKI )长期以来作为转移性肾癌的首选治疗，但是随着免疫治疗的出现，晚期转移性肾癌的治疗策略发生了巨大变化。回顾 2019 年指南我们可以发现，推荐舒尼替尼或帕唑帕尼治疗低危未经治疗的转移性肾透明细胞癌，推荐卡博替尼治疗中高危未经治疗的转移性肾透明细胞癌。而在 2020 年指南更新中这些靶向药物单药治疗不再被推荐作为一线治疗的首选，免疫联合治疗成为一线首选治疗，如帕博利珠单抗联合阿昔替尼、纳武单抗联合伊匹单抗。舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼仍可以作为无法接受或不能耐受免疫治疗患者的一线治疗选择。但是目前对于一线免疫联合治疗失败的患者，并没有相关随机研究的数据，部分研究数据有限[4]。而回顾性研究的数据存在明显缺陷。所以 2020 年指南中谨慎推荐靶向药物作为帕博利珠单抗联合阿昔替尼，或纳武单抗联合伊匹单抗治疗失败患者的二线治疗方案。

对于靶向治疗耐药的患者，卡博替尼是唯一在随机对照研究中显示出生存优势的药物。阿昔替尼可提高患者无进展生存率，而索拉非尼(sorafenib )和依维莫司(everolimus )相比其他药物并无优势。在 2020 年指南中推荐对于 VEGF 靶向治疗失败的患者可选用卡博替尼继续治疗(推荐等级：强)。

因为在转移性肾癌中，其他 VEGF 靶向治疗优于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR )抑制剂，2020 年指南不赞成使用 mTOR 抑制剂，除非 VEGF 靶向治疗是禁忌证。

在临床中转移性非透明细胞肾癌并不少见，然而到目前为止并没有相关的Ⅲ期临床研究报道。ESPN 研究对比了依维莫司和舒尼替尼治疗转移性非透明细胞肾癌，由于无进展生存和总生存效果较差，研究终止[5]。一项荟萃分析纳入多项研究，结果显示舒尼替尼在无进展生存和总生存方面可能会有优势[6]。2019 年指南中曾谨慎推荐舒尼替尼治疗转移性非透明细胞肾癌。但是在 2020 年指南中并没有相关推荐。2020 年 EAU 肾癌指南委员会进行的亚群分析结果显示，PD-L1 抑制剂联合 CTLA4 或 VEGF 靶向治疗具有肉瘤样特征的肾肿瘤，与舒尼替尼相比，这些选择都取得了总生存优势。贝伐单抗(bevacizumab )联合阿特珠单抗、伊匹单抗联合纳武单抗、帕博丽珠单抗联合阿昔替尼和阿维鲁单抗联合阿昔替尼都被推荐可以代替 VEGF 靶向治疗。或许未来免疫联合治疗是这部分患者的希望。

参考文献（略）

专家点评

肿瘤免疫治疗时代的来临给晚期肾细胞癌治疗带来新的突破。除了临床疗效优异，前期担心的并发症也随着临床应用和经验积累而逐渐为医生们熟悉并更好应对。值得指出的是在 2020 ASCO 会议上揭示的 Keynote-426Ⅲ期研究结果显示，最少随访 23 个月，帕博利珠单抗联合阿昔替尼较对照组单用舒尼替尼在总生存(HR=0.68 )、无进展生存(HR=0.71 )和客观反应率(60%与 40%)方面都有显著优势。与前期研究有所区别的是，这些优势在 IMDC 低危患者中的优势不如中高危患者那样明显。CheckMate 214 研究延长随访到最少 42 个月的结果显示，纳武单抗联合伊匹单抗总生存率未达到，而舒尼替尼为 38.4 个月。纳武单抗联合伊匹单抗客观反应率达 39%，舒尼替尼客观反应率为 33%。一些研究也在寻找提示免疫治疗疗效的生物标志物，如 CD8+T 细胞浸润、PBRM1 突变等。在真实世界的临床实践中，目前对于晚期转移性肾癌仍然以靶向治疗为主，CFDA 尚未批准免疫治疗的肾癌适应证。期待 CFDA 批准帕博利珠单抗、纳武单抗等免疫检查点抑制剂在肾细胞癌中的应用，也期待有更多基于中国人群晚期肾癌免疫治疗的研究数据来支持我们的临床应用。