评估转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者接受阿比特龙联合泼尼松治疗(AA+P)出现进展后，更改为阿比特龙联合地塞米松(AA+D)治疗的疗效和安全性。

 

 

方法

回顾性分析2016年11月至 2019 年12月在中山大学肿瘤防治中心接受AA+P治疗出现进展、改为AA+D治疗的46例mCRPC患者的临床资料。中位年龄72岁(50～89岁)，雄激素剥夺治疗(ADT)敏感中位时间14.6个月(2.1～168.5个月)。初诊时、开始AA+P治疗时、皮质激素转换时患者的中位PSA水平分别为258.9 ng/ml (10.0～11 640.0 ng/ml)、56.6 ng/ml (3.6～1 348.0 ng/ml)、25.1 ng/ml (2.2～933.6 ng/ml)。伴骨转移42例，淋巴结转移12例，内脏转移7例。28例Gleason评分≥8分，11例Gleason评分＜8分，7例Gleason评分不详。主要研究终点为肿瘤无进展生存时间(PFS)，次要研究终点包括前列腺特异性抗原(PSA)下降≥50%和30%的反应率以及安全性。根据患者接受AA+P治疗的PFS和皮质激素转换时的PSA水平对患者进行风险分层。

 

 

结果

46例接受AA+D治疗的患者中位随访时间4.9个月（2.0～24.1个月），至末次随访时40例出现进展，1例因脑梗死停止治疗，5例仍在接受AA+D治疗。所有患者治疗耐受性良好，无3级和4级不良反应。中位PFS 为3.7个月(1.6～24.1个月)。12例(26.1%)接受AA+D治疗后PSA下降≥50%，21例(45.7%)PSA下降≥30%。PSA下降≥50%和PSA未下降≥50% 的患者中位PFS分别为8.5个月(2.7～24.1个月)和3.0个月(1.6～17.8个月)。单因素分析结果提示以下4个指标与皮质激素转换后AA+D治疗较长的PFS有关：皮质激素转换时较低的PSA水平(＜30 ng/ml，HR=0.30，95%CI 0.14～0.64，P=0.002)， ADT敏感时间(≥18个月，HR=0.55，95%CI 0.28～1.06，P=0.045)，较长的AA+P治疗PFS(≥8个月， HR=0.36，95%CI 0.18～0.72，P=0.004)，AA+D治疗PSA较大的下降幅度(≥50%，HR=0.30，95%CI 0.17～0.75，P=0.007)。多因素分析结果提示上述4个指标是AA+D治疗PFS预后良好的独立因素（均P＜0.05）。

 

 

结论

mCRPC患者接受AA+P治疗出现进展后，泼尼松转换为地塞米松治疗能够延长患者的PFS，无3级和4级不良反应。ADT敏感时间较长、AA+P治疗PFS较长、转换时PSA水平较低、AA+D治疗PSA下降幅度较大的患者疗效可能更好。

 

 

 

 

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，近年来我国前列腺癌的病死率快速上升[1]。国内多中心研究结果显示我国前列腺癌患者确诊时有68%为晚期，54%已发生骨转移[2]。部分转移性前列腺癌患者经过雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)后会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)[3-4]。近年来，以阿比特龙为代表的新一代强效内分泌治疗药物对mCRPC患者显示出良好的治疗效果[5-7]。阿比特龙常与糖皮质激素联用治疗前列腺癌[5-6，8]。有研究者通过比较阿比特龙联合不同的糖皮质激素治疗mCRPC患者发现，地塞米松比泼尼松的前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)反应率更高，使用地塞米松的患者中位无进展生存时间(progression-free survival，PFS)更长 (9.7个月与5.1个月) [8]。另外，有研究结果显示，接受阿比特龙联合泼尼松(abiraterone+prednisone，AA+P)治疗的mCRPC患者出现进展后，转为使用阿比特龙+地塞米松(abiraterone+dexamethasone，AA+D)继续治疗，患者出现PSA下降或保持稳定，PFS得到延长，具有较好的疗效和安全性[9-12]。因此，AA+P治疗后进展的mCRPC患者，从泼尼松转换为地塞米松为患者的治疗提供了一种新的选择。本研究回顾性分析2016年11月至 2019 年12月在中山大学肿瘤防治中心接受AA+P治疗出现进展、改为AA+D治疗的46例mCRPC患者的临床资料，探讨皮质激素转换对mCRPC患者的效果及安全性，并分析与皮质激素转换疗效有关的预后因素。

 

 

 

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对象与方法

 

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一、一般资料

 

接受AA+P治疗的mCRPC患者共382例，其中56例出现进展后，改为AA+D治疗。AA+D治疗过程中10例失访，最终46例有完整随访资料的患者纳入本研究。本组46例，皮质激素转换时中位年龄72岁(50～89岁)，ADT敏感中位时间14.6个月(2.1～168.5个月)，AA+P治疗的中位PFS 为7.8个月(1.1～20.1个月)。初诊时、开始AA+P治疗时、皮质激素转换时患者中位PSA水平分别为258.9 ng/ml (10.0～11 640.0 ng/ml)、56.6 ng/ml (3.6～1 348.0 ng/ml)、25.1 ng/ml (2.2～933.6 ng/ml)。接受AA+P治疗后37例PSA下降，9例无下降。42例(91.3%)伴骨转移，12例(26.1%)伴淋巴结转移，7例(15.2%)伴内脏转移。28例Gleason评分≥8分，11例Gleason评分＜8分，7例Gleason评分不详。皮质激素转换时所有患者的睾酮均处于去势水平。患者的美国东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG-PS）评分均≤2分。

 

mCRPC患者AA+P治疗方案：阿比特龙空腹服用，每次1 000 mg，每日1 次；泼尼松每次5 mg，每日2次。疾病进展的患者停服泼尼松，改服地塞米松，每次0.5 mg，每日1次，阿比特龙继续原剂量服用，其余治疗方式不变。患者每个月行临床症状评估和PSA检查，每3个月评估生化指标，每6个月或出现临床症状时行影像学检查，包括CT、MRI、骨扫描等。

 

mCRPC的诊断标准参考欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology，EAU）指南[13]。PSA反应定义为PSA较基线水平下降≥50%。PSA进展根据前列腺癌工作组(Prostate Cancer Working Group，PCWG)2标准定义：较PSA最低水平升高＞25%，且PSA＞2 ng/ml，至少3周后再次确认[14]。影像学进展根据实体瘤疗效评价标准 (response evaluation criteria in solid tumors，RECIST) 1.1进行评估[15]。PFS定义为从开始应用相应方案至出现PSA进展和/或影像学进展的时间。主要研究终点为PFS，次要研究终点为PSA下降≥50%和≥30%的反应率以及安全性。药物治疗不良反应根据美国国立癌症研究所通用不良事件术语标准5.0进行评估。

二、统计学方法

 

采用SPSS20.0统计软件处理数据，计量资料不符合正态分布，采用M（范围）描述。采用Kaplan-Meier法和log-rank检验计算和比较PFS。对连续变量设置不同的截断值并将其转换为分类变量，采用单因素Cox回归模型计算预后因素的风险比(HR)和95%置信区间(CI)。采用多因素Cox回归模型评估影响PFS的独立预后因素，单因素分析有意义的预后因素纳入多因素分析。根据多因素Cox回归分析结果对患者预后进行评分，分成不同的风险组，比较不同风险组之间PFS的差异。以P＜0.05为差异有统计学意义。

 

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结 果

 

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一、PSA反应率和PFS

 

46例中位随访时间4.9个月（2.0～24.1个月）。1例因脑梗死停止治疗，40例因疾病进展停止AA+D治疗，5例无疾病进展，仍在接受AA+D治疗。AA+D治疗过程中患者耐受性良好，无3级和4级不良反应，不需要药物减量。不良反应为水钠潴留3例(6.5%)，疲乏不适3例(6.5%)，低血钾2例（4.3%），高血糖2例（4.3%)，均为1级或2级不良反应。

 

46例接受AA+D治疗的患者中，21例(45.7%)PSA下降≥30%，12例(26.1%)PSA下降≥50%。36例AA+D治疗时间≥12周，其中 8例(22.2%)治疗12周时PSA下降≥50%，14例(38.9%)PSA下降≥30%。46例接受AA+D治疗后中位PSA最低水平11.60 ng/ml (0.02～747.30 ng/ml)。本组中未观察到PSA闪烁现象。

 

46例AA+D治疗的中位PFS为3.7个月(1.6～24.1个月)，PSA下降≥50%的患者中位PFS为 8.5个月(2.7～24.1个月)，PSA未下降≥50%的患者中位PFS为3.0个月(1.6～17.8个月) 。PSA下降≥50%和PSA未下降≥50%的患者PFS差异有统计学意义(P=0.004，图1)。

 

二、预后因素分析

 

在纳入分析的预后因素中，单因素Cox回归分析结果显示4个因素与AA+D治疗较长的PFS有关：皮质激素转换时较低的PSA水平(＜30 ng/ml)；较长的ADT敏感时间(≥18个月)；AA+P治疗较长的PFS(≥8个月)；AA+D治疗PSA较大的下降幅度(≥50%) (表1)。多因素Cox回归分析结果提示上述4个因素与AA+D治疗较长的PFS显著相关，是独立的预后因素(表2)。

 

 

三、风险分层

 

根据多因素回归分析的结果，选取皮质激素转换时较低的PSA水平（＜30 ng/ml）和AA +P治疗较长的PFS(≥8个月)两个预后良好的因素对患者进行风险分层，共分3个组。低风险组同时具备上述两项；中风险组仅具备一项；高风险组无上述任一项。3组分别有15、15、16例患者。3组的PFS曲线见图2，差异有统计学意义(P=0.0004)。单因素Cox分析结果显示，与低风险组比较，中风险组(HR=2.88，95%CI 1.19～6.97，P=0.019)和高风险组(HR=6.06，95%CI 2.34～15.72，P＜0.001)出现进展的风险显著增加。

 

 

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讨 论

 

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阿比特龙通过抑制细胞色素P17(cytochrome P17，CYP17)从而抑制雄激素合成起作用，CYP17的持续抑制可导致肾上腺糖皮质激素的合成受到抑制，从而负反馈引起促肾上腺皮质激素增加，由于肾上腺盐皮质激素的合成不依赖17-羟化酶，最终导致肾上腺盐皮质激素水平升高，从而引起低血钾、高血压、水钠潴留等不良反应[16-17]。为预防由此产生的不良反应，阿比特龙常与泼尼松联用治疗前列腺癌[5-6，8]。有研究者发现接受AA+P治疗的mCRPC患者出现进展后转为AA+D继续治疗，患者PSA下降或保持稳定，可延长患者PFS[6-9]。

 

我们分析本中心接受AA+P治疗出现进展改为AA+D治疗的46例mCRPC患者临床资料，结果显示，45.7%的患者PSA下降≥30%，26.1%的患者PSA下降≥50%，AA+D治疗中位PFS (3.7个月)约为AA+P治疗中位PFS (7.8个月)的1/2，PSA下降≥50%的患者中位PFS获益更多(8.5个月)。这与之前的研究结果相似，Lorente等[12]回顾性分析了30例mCRPC患者接受阿比特龙治疗时行皮质激素转换，分别有20.0%和39.2%的患者PSA下降≥50%和≥30%，AA+D治疗所有患者和PSA下降≥50%患者的中位PFS分别为11.7周和27.6周。另一项针对26例mCRPC患者采用阿比特龙治疗的回顾性研究结果显示，皮质激素转换后分别有46.2%和34.6%的患者PSA下降≥30%和≥50%，AA+D治疗的中位PFS分别为5.3个月和11.8个月[10]。

 

本研究单因素分析结果显示：皮质激素转换时PSA水平＜30 ng/ml、ADT敏感时间≥18个月、AA+P治疗PFS≥8个月和AA+D治疗PSA下降幅度≥50%与AA+D治疗PFS呈正相关。Fenioux等[9]在一项回顾性研究中发现，皮质激素转换时较低的PSA水平和较长的ADT敏感时间与皮质激素转换后较长的PFS有关，我们的研究结果与此一致，然而，该项研究结果[9]显示AA+P治疗较短的PFS与皮质激素转换后AA+D治疗较长的PFS相关。另一项回顾性研究结果显示AA+P治疗PFS较长的患者，皮质激素转换治疗的PFS更长[11]。由于这几项研究均为回顾性研究，研究结果存在一定的差异，未来仍需要更大样本的前瞻性研究进一步证实AA+P治疗PFS与患者皮质激素转换后AA+D治疗PFS的关系。本研究多因素分析结果提示皮质激素转换时PSA水平、ADT敏感时间、AA+P治疗PFS和AA+D治疗PSA下降幅度是AA+D治疗PFS的独立预后因素。选取皮质激素转换时PSA水平和AA+P治疗PFS作为预后因素对患者进行风险分层，与低风险和中风险的患者相比，高风险的患者更容易出现疾病进展。对于AA+P治疗出现进展的患者，可通过评估患者的PSA水平和AA+P治疗时间决定下一步治疗方案，低风险和中风险患者转换为AA+D治疗获益较多，而高风险患者较容易出现进展，获益有限，可考虑另外的治疗方式。

 

尽管多项研究结果显示AA+P治疗mCRPC患者出现进展后行皮质激素转换治疗有效，但具体的机制仍不明确，目前认为有以下几种可能。①糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)的激活：GR活化后与雄激素反应元件结合调节激活雄激素受体 (androgen receptor，AR)靶基因，最终导致对抗雄药物的耐药[18-19]。10 mg泼尼松体内的等效活性较0.5 mg地塞米松大，更容易激活GR通路。②地塞米松的抗炎和抗血管作用：地塞米松可通过降低炎症因子的表达起到抗血管生成的作用[20-21]。③AR突变：地塞米松引起AR突变的概率较泼尼松低[22-23]。④药代动力学差异：地塞米松的半衰期更长，作用强度更大，对促肾上腺皮质激素的抑制作用更有效[24]。⑤盐皮质激素受体活化：阿比特龙的耐药可能与盐皮质激素受体的激活有关，与泼尼松相比，地塞米松与盐皮质激素受体的亲和力更低[25]。

 

鉴于有研究者指出mCRPC患者使用地塞米松效果优于泼尼松[8]，在开始时就使用地塞米松，还是使用泼尼松进展后再转为地塞米松，未来值得进一步研究。一项评估mCRPC患者使用阿比特龙治疗时联用不同种类皮质激素和不同激素剂量的随机对照研究结果显示，AA+D与AA+P治疗mCRPC患者的效果相似，但是长期使用地塞米松的患者出现胰岛素抵抗和骨密度减低[26]，因此，目前指南推荐AA+P作为mCRPC的标准治疗方案[13]。

 

本研究为回顾性研究，存在以下不足：①56例使用皮质激素转换治疗的患者中，有10例失访，失访率较高；②未将影像学PFS作为研究终点，由于大部分患者先出现PSA进展就停止AA+D治疗，所以部分患者AA+D治疗不足3个月，大部分患者在AA+D治疗期间未接受影像学检查；③尽管本研究的病例数与文献报道的病例数相当（分别为48[9] 、26[10]、36[11]、30例[12]），但病例数仍然较少，且为单中心研究；④随访时间较短，仅观察到患者PFS和PSA反应率的数据，由于大部分患者仍存活，缺乏总生存期的数据；⑤皮质激素转换时没有将仅使用地塞米松治疗患者作为对照组，观察到的疗效是AA+D的作用，还是单独地塞米松的作用不明确。

 

综上所述，AA+P治疗后进展的mCRPC患者转换为AA+D治疗能够延长患者PFS，并且不良反应较轻，患者耐受性良好。然而，研究结果有待多中心、大样本的前瞻性随机对照临床研究的验证，并且有必要进行深入的机制研究。