低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化和心血管疾病进展的公认风险因素，全球针对不同人群展开的研究都显示，LDL-C水平高，预测未来动脉粥样硬化性心血管疾病的发生风险高。许多使用降脂药物治疗的随机对照试验也清楚地表明，降低LDL-C水平可降低将来发生动脉粥样硬化性心血管事件的风险。

鉴于降低LDL-C的水平会降低心血管疾病的风险，因此普遍的看法是，高水平LDL-C与死亡风险增加相关，低水平LDL-C却没有这种关联。但不同研究却产生了相互矛盾的结论，有些研究显示出反直觉的负相关性，即随着LDL-C水平的升高，死亡率却降低，而另一些研究则没有这种发现。这些研究大多数是在65岁以上的人群中进行的，而针对一般人群，LDL-C水平与死亡风险之间的关联尚不清楚。

近日BMJ上发表了一项前瞻性队列研究，纳入参与者的数量为108243名，年龄在20-100岁，中位随访时间为9.4年。结果显示，过高或过低的LDL-C均与全因死亡风险增加有关，LDL-C水平在3.6 mmol/L时，全因死亡风险最低。

图源：《BMJ》官网

LDL-C水平与全因死亡率

LDL-C水平与全因死亡风险之间的相关性呈U形，过低和过高的LDL-C水平均与全因死亡风险增加有关（图1）。在未接受降脂治疗的患者中也发现了这种关联。与LDL-C为3.4-3.9 mmol/L的人相比，LDL-C小于1.8 mmol/L，全因死亡的风险比（HR）为1.25；LDL-C水平大于4.8 mmol/L，全因死亡风险比为1.15。在男性和女性中均观察到过低的LDL-C水平与全因死亡风险增加的相关性。而且，这种关联在≤65岁以下的人中最为明显。

图1. LDL-C水平与全因死亡风险的相关性

（图源：BMJ. 2020; 371:m4266）

LDL-C多少时，全因死亡风险最低

结果显示，在整体人群和未接受降脂治疗的人群中，LDL-C为3.6mmol/L时，全因死亡风险最低，而接受降脂治疗的人群中则为2.3mmol/L。在所有年龄段的男性和女性中都观察到了类似的LDL-C水平，不过接受降脂治疗的男性和女性中，最低全因死亡风险对应的LDL-C水平分别为2.7 mmol/L和1.9 mmol/L。

LDL-C水平与疾病特异性死亡率

在整体人群中，LDL-C水平与心血管疾病死亡率的相关性没有统计学意义，但过低的LDL-C水平与癌症和其他疾病死亡率增加存在相关性。在未接受降脂治疗的人群中，LDL-C水平与心血管疾病、癌症和其他疾病死亡率的相关性呈U形。在接受降脂治疗的个体中，过低LDL-C水平与癌症死亡率增加相关，但与心血管、癌症和其他疾病死亡率的相关性没有统计学意义。

通过ICD-10疾病编码分析表明，有13％的人死于心肌梗死，13％死于心力衰竭，25％死于卒中。LDL-C水平升高与致死性心肌梗死的风险增加有关，但LDL-C水平低与致死性心力衰竭的风险增加有关。LDL-C水平与致死性卒中的相关性没有统计学意义。

LDL-C水平和心肌梗死

在整个队列人群和未接受降脂治疗的人群中，LDL-C水平的升高与心肌梗死风险增加有关；在接受降脂治疗的患者中，这一相关性没有统计学意义。

LDL-C水平和癌症

在接受降脂治疗的患者中，LDL-C水平与癌症风险的相关性没有统计学意义；在整个队列人群以及未接受降脂治疗的人群中，极低的LDL-C水平与癌症风险增加有关。

为何LDL-C低与死亡风险增加有相关性？

过低的LDL-C水平与全因死亡风险增加之间的关联可以通过因果倒置来予以解释。虚弱和患有其他疾病可能会导致胆固醇水平降低，而在本研究中，LDL-C水平最低的患者，更常见伴有其他疾病。与低LDL-C水平提示有严重疾病这一假设一致的是，在年龄和性别调整的模型中，低LDL-C水平与全因死亡风险之间的关联最强，但在调整了基线合并症的模型中，这一关联显著减弱。但相关性仍具有统计学意义，可能仍存在其他残余混杂，目前尚不清楚。在65岁及以下的人群中，关联更为明显，可能表明存在这样一种可能，某些病理生理异常（可能是遗传异常）会增加死亡风险，同时也降低了LDL-C水平。

最近一项针对未服用降脂药的年轻人的研究表明，低水平LDL-C与全因死亡率、心血管疾病死亡率和癌症死亡率的风险增加存在关联，与本研究在未接受降脂治疗的人群中得出的结果相似。既往没有研究调查过一般人群中LDL-C水平多少时，全因死亡风险最低。有一项研究针对的是≥65岁人群，发现女性和男性的LDL-C在4.9 mmol/L和3.8 mmol/L时，全因死亡风险最低。而本研究中，不管是男性还是女性，不管是≥65岁还是＜65岁，均发现全因死亡风险最低的LDL-C水平为3.6-3.7mmol/L。既往有研究显示，总胆固醇水平和死亡风险呈J型或U型相关。最近还有一项研究发现，高密度脂蛋白胆固醇和全因死亡风险也有类似的U型关联。

临床意义

本文的结果对于了解什么是一般人群中“正常和健康” 的LDL-C水平很重要。LDL-C浓度为3.6 mmol/L时，全因死亡风险最低，这一发现意味着，对于动脉粥样硬化性心血管疾病风险较低的人，LDL-C水平在这个值附近未必是危险的。然而，要注意的是，LDL-C的增加与心肌梗死的发生风险和死亡风险增加具有相关性。总之，这些结果表明，决定降脂治疗的时机时，关键要评估动脉粥样硬化性心血管疾病的绝对风险，而不是仅仅根据LDL-C水平的增加来决定。

总结

在一般人群中，过低和过高的LDL-C水平都与全因死亡风险增加具有相关性。对于癌症和其他原因死亡率，也观察到了相似的结果，但在心血管死亡率中，没有发现这种相关性。LDL-C水平为3.6 mmol/L是，全因死亡风险最低。如果在更多研究中证实这一发现，将对临床和公共卫生产生重要影响。

参考文献：

BMJ. 2020; 371:m4266.

京东互联网医院医学中心

作者：龚志忠，首都医科大学硕士，研究生期间在北京安贞医院主要从事心血管病流行病学研究，已参与发表英文SCI论文2篇，中文核心期刊论文3篇，参与编写出版著作2部。