他克莫司是新型免疫抑制剂

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柏林

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他克莫司（Tacrolimus，FK506，Prograf普乐可复）是一种从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，具有较强的免疫抑制特性，属微生物酵解的免疫抑制剂，其药物强度是环胞霉素A的10-100倍，预防各种器官移植所出现的排斥反应的效果优于环孢菌素。

1984年，日本藤泽公司（Fujisawa）在日本大阪筑波地区分离出筑波链霉菌，通过酦酵、纯化及分离出Tacrolimus成分。1989年，美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心将普乐可复首次在临床试用。1993年，他克莫司在日本上市。1995年经FDA获准后在多个国正式使用。目前，他克莫司已广泛的应用于肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺等实体器官的移植中。根据美国匹兹堡大学报告，在使用环孢素无效的援救疗法中，肝移植患者应用他克莫司有87%的成功率，而肾移植患者有74%成功率。1999年在中国上市以来，到目前为止，使用过该产品的移植患者累积已超过5000例人数，基本上每个移植中心和单位都应用他克莫司产品。2002年该品的全国医院用药金额为3.4亿元，占整个免疫抑制剂的5.44%；2003年为5.4亿元，占整个免疫抑制剂的8.17%。该品种在全国畅销药品徘名中名列第70位，居免疫抑制剂的第4位。但由于其价格昂贵，大多数患者经济上无法承受，使其应用受限。值得关注的是，该类产品中由安徽金蟾药业独家生产的华蟾素。它是一种治乙肝、抗肿瘤纯中药制剂，现已在北京、上海、广州等地大医院得到普遍应用。

全球使用他克莫司的移植患者例数逐年快速增加，97年03月约 2.2 万，　98年12月 > 5.0 万， 99年12月 > 6.8 万2000年12月 > 9.3 万，2001年12月 > 12.0万。到2002年低，在美国和欧洲等许多国家中， 90%以上的肝脏移植患者服用他克莫司， 60%以上的肾脏移植患者服用他克莫司治疗，90%以上的胰肾联合移植患者服用他克莫司。到去年底，全球已超过15万例移植患者在使用他克莫司产品。

他克莫司应用于临床只有十余年的历史，时间较短。因此，有些方面（药理和毒理）研究的不够全面。他克莫司的主要副作用为肾毒性、神经毒性以及对循环系统、消化系统、呼吸系统和心血管系统功能的影响。他克莫司可诱发糖尿病（几率约10%～30%），严重时可引起酮症酸中毒。他克莫司相关高血压的发病率较CsA显著降低。雷帕霉素与FK506和CsA相比，雷帕霉素是一个与钙调素没有相互作用的新型免疫抑制剂，被认为对血压没有影响。

大环内脂类免疫抑制剂（包括他克莫司和雷帕霉素等）不仅可内服，还可外用，主要是对一些皮肤病比如特应性皮炎、银屑病、扁平苔藓、接触性皮炎和秃斑等均有一定疗效。《关节炎和风湿病》杂志（Arthritis Rheum 2003;48：3328-3337）1发表一项报告说，免疫抑制剂他克莫司以2或3mg/天的剂量单独治疗活动的类风湿性关节炎（RA）似乎安全、有效，但通常剂量更大改善更大

他克莫司口服或注射给药时，需长时间服用，根据血药浓度调整给药剂量。外用软膏剂时，应短期或长期间歇给药。

他克莫司的剂型或规格

胶囊剂：每粒0.5mg；1mg；5mg。

缓释胶囊：每粒0.5mg；1mg；5mg。

颗粒剂：每袋0.2mg；1mg。

注射液：每支1ml：5mg。

滴眼液：每支5ml：5mg。

软膏剂：每支10g：10mg；10g：3mg。

他克莫司在临床中的具体用法：

①肾脏移植

他克莫司+硫唑嘌呤，他克莫司每天0.2mg/Kg，分两次服用，每12h一次，根据血药浓度调整剂量，移植后第1~3月，谷浓度为7~20ng/mL，4~12月时，谷浓度为5~15ng/mL；他克莫司+吗替麦考酚酯或IL-2受体拮抗剂合用时，他克莫司每天0.1mg/Kg，分两次服用，每12h一次，根据血药浓度调整剂量，移植后第1~12月时，谷浓度为4~11ng/mL。

②肝脏移植

他克莫司+糖皮质激素，每天0.1~0.15mg/Kg，分两次服用，每12h一次，根据血药浓度调整剂量，移植后第1~12月时，谷浓度为5~20ng/mL。

③心脏移植

他克莫司+硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯合用，每天0.075mg/Kg，分两次服用，每12h一次，根据血药浓度调整剂量，移植后第1~3月，谷浓度为10~20ng/mL，4月后，谷浓度为5~15ng/mL。

④儿童肾移植

他克莫司每天0.1mg/Kg，分两次服用，每12h一次，根据血药浓度调整剂量，移植后第1~12月时，谷浓度为5~20ng/mL。

儿童肝移植

⑤他克莫司胶囊每天0.15~0.2mg/Kg，口服混悬液每天0.2mg/Kg，分两次服用，每12h一次，根据血药浓度调整剂量，移植后第1~12月时，谷浓度为5~20ng/mL。

⑥儿童心脏移植

他克莫司每天0.3mg/Kg，分两次服用，每12h一次，根据血药浓度调整剂量，移植后第1~12月时，谷浓度为5~20ng/mL。

⑦肺移植

他克莫司每天0.05~0.7mg/Kg，分两次持续静推，目标谷浓度为8~13ng/mL。如患者可耐受，尽快序灌至口服给药。

⑧骨髓移植

他克莫司+甲氨蝶呤，分两次服用，每12h一次，目标谷浓度为10~20ng/mL。

重症肌无力

⑨他克莫司每天3mg，分两次服用，每12h一次，根据血药浓度调整剂量，谷浓度为4~10ng/mL。

⑩肾病综合征

他克莫司每天0.05~0.1mg/kg，分两次服用，每12h一次，根据血药浓度调整剂量。前6个月调整剂量使目标谷浓度为5~10ng/mL，随后3个月为4~6ng/mL，然后逐渐减量，并在12个月后停药。

⊙膜性肾小球肾炎

他克莫司每天0.05~0.1mg/kg，分两次服用，每12h一次，并调整剂量以维持血药浓度为2~10ng/mL，或1mg/d口服，并调整剂量以维持血药浓度为2~4ng/mL，连用6~12个月。

⊙自身免疫性疾病

他克莫司每日1次或分两次服用，谷浓度不超过20ng/mL，具体用药剂量和谷浓度范围取决于疾病的严重程度和活动度。

长期用他克莫司，应在医生的指导下，严格遵医嘱执行，同时还应定期监测血药浓度、患者的血压、心电图、视力、血糖浓度、血钾及其他电解质浓度、血肌酐、尿素氮、血液学参数、凝血值及肝功能。青光眼患者在使用滴眼液期间应定期监测眼压。

他克莫司胶囊剂服用约1.6小时后，全血中药物浓度达峰。缓释胶囊较普通胶囊吸收略慢，平均达峰时间约为2小时。

肝移植患者口服他克莫司后，大多数患者血药浓度在3天后接近稳态。健康受试者的平均消除半衰期为43h，成人和儿童肝移植患者，平均消除半衰期为11.7h和12.4h。成人肾移植患者的平均消除半衰期为15.6h。

少服或忘服后，下次服药时不要服用双倍的量，应继续按医生的处方或说明书服用。

使用他克莫司过量，大多数病人都未见明确不良反应，且并未遗留后遗症。急性药物过量反应与说明书中的不良反应类似，包括震颤、肾功能不全、高血压、糖耐量异常及电解质紊乱等。在一例急性药物过量的病例中，观察到一过性的荨麻疹和嗜睡。同时过度免疫抑制会增加严重感染的风险。

使用他克莫司的不良反应有：胃肠道反应：如便秘、腹泻、恶心、呕吐。严重者可见消化道穿孔。心血管系统：外周水肿、QT间期延长、高血压。严重者可见房颤、心脏骤停、心脏肥大、充血性心力衰竭、心肌梗死。皮肤：常见脱发、皮肤红斑、瘙痒、皮疹。血液系统：常见贫血、白细胞增多、血小板减少。罕见纯红细胞再生障碍性贫血。神经系统：常见头痛、失眠、感觉异常、震颤。罕见癫痫及可逆性后部脑病综合征。偶见肝肾功能异常。罕见急性呼吸窘迫综合征。一旦出现不良反应（副作用），应立即停药并通知医生，以便医生能判断不良反应的严重程度并采取必要的措施。

下列情况下需要立即停止使用他克莫司①确诊因他克莫司导致的纯红细胞再生障碍性贫血。②严重的过敏反应。血药浓度过高。③严重的肝、肾功能异常。

使用他克莫司突发过敏反应，如喉头水肿、呼吸困难、血压突然升高及出现活动性感染等情况应及时急诊科就诊。

漏服他克莫司缓释制剂时应在漏服后的14小时内尽快补服。若已超过14小时，则应按常规服药时间服用下一日的剂量，此时不应服用双倍剂量。对于不能口服他克莫司的患者，当从口服制剂改为注射剂时，静脉剂量应为口服日剂量的1/5-1/3，连续输注24小时。速释胶囊更换为缓释胶囊时，在移植患者中，现有的临床研究表明，1:1的剂量转换可获得几乎相同的效果，建议在转换期间监测血药浓度。颗粒更换为胶囊或胶囊更换为颗粒时，每日总剂量保持不变。食物，特别是高脂饮食会降低他克莫司的吸收率和吸收程度。高脂饮食后，常释制剂和缓释制剂的AUC分别降低37%和25%，Cmax分别降低77%和25%。因此，为了保证他克莫司的吸收，建议空腹服用药物。