医脉通导读

本项系统综述显示，咖啡因摄入量似乎与双相障碍患者的症状严重度存在一定的关联，但结论尚不确切，原因包括： 1. 证据很少；2. 研究结果不一致；3. 研究未充分调整混杂因素的影响，导致无法准确归因。

从时间上看，一些患者在咖啡因摄入量急剧升高后出现了躁狂发作，潜在机制包括直接刺激效应、影响睡眠模式、影响锂盐或其他药物的代谢等。如一项研究显示，停止摄入咖啡因 2 周后，患者的血锂水平较基线升高了 24%。

即便如此，确立咖啡因与躁狂之间的因果关系仍需高度谨慎，因为反过来，躁狂患者也可能出现咖啡因摄入量的增加。事实上，心境高涨也是物质滥用的高危因素，机制包括冲动性升高及行为控制能力下降等。

本文于 2020 年 9 月 21 日首发于医脉通精神科公众号，今应读者要求予以回顾。点击文末左下角「阅读原文」可查看及检索历史文章。

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咖啡因（caffeine）是一种非选择性腺苷 A1 及 A2A 受体拮抗剂，可通过拮抗腺苷对上行激动系统的抑制效应发挥唤起作用。日常生活中，咖啡因的主要来源为咖啡和茶，但也存在于软饮料及能量饮料、可可或巧克力产品、多种药物及保健品中。

基于现有证据，咖啡因似乎能够为一般人群的健康带来广泛的益处。如一项针对 meta 分析的伞状综述显示，摄入咖啡与患病率及多种原因死亡率的显著下降相关；此外，每天摄入 3-4 杯咖啡时，多个不良转归风险下降的幅度最大。

然而，「减少咖啡因摄入」常常被写入双相障碍患者的宣教内容中。例如，双相障碍领域第一个结构化循证患教项目指出，对于当前心境正常的双相障碍患者，「每天一定不能摄入超过 2 杯咖啡或可乐饮料」；对于正在出现混合、轻躁狂、躁狂发作的患者，则「完全反对摄入」。与之类似，英国精神药理学会（BAP）共识指南指出，咖啡因可导致双相障碍患者出现睡眠紊乱及焦虑，并建议「易感人群」记录每天咖啡因的摄入量并减少摄入（III 级证据）。

研究者们指出，他们并没有系统地回顾相关文献，具体建议应参考 NICE 指南；然而，后者并未专门针对咖啡因摄入给出明确建议。

研究简介

在这一背景下，伦敦国王学院 Sofia Frigerio 及其合作者开展了一项系统综述，旨在评估咖啡因摄入/戒断对双相障碍自然病程及临床转归的影响。本项研究在线发表于 Bipolar Disord.。

简言之，研究者对 PubMed、Embase、PsycINFO 2020 年 7 月 17 日前收录的相关文献进行了回顾。这些研究均评估了摄入咖啡因与双相障碍严重度（躁狂、抑郁、精神病性障碍、焦虑、睡眠及自杀倾向）的相关性，研究设计不限。

研究者最终从 1678 篇题录中纳入了 17 篇文献，包括 10 项个案报告、1 项回顾性队列研究、5 项横断面研究及 1 项单臂干预研究。上述研究中没有一项使用客观及标准化的手段评估咖啡因的摄入情况，而完全依赖受试者的自我报告。

主要发现

一项横断面研究发现，相比于无精神疾病对照，抑郁患者（包括单相及双相抑郁）摄入咖啡因后焦虑更重（基于 5 分制评分）。此外，双相抑郁患者在摄入一杯咖啡后，头重脚轻、心悸及主观心动过速较对照及单相抑郁患者更重。

一项横断面研究（n=62）显示，摄入咖啡因与混合情感状态之间存在正相关性。另一项针对双相障碍患者的回顾性队列研究则发现，喝咖啡者（n=259）的自杀倾向显著高于不喝咖啡者（n=93）；躁狂发作频率同样如此，但这一相关性在调整了混杂因素（如，自杀家族史等）后失去统计学意义。本项研究未发现咖啡因摄入与抑郁或入院的相关性。

个案报告方面，1 例个案报告描述了这样一名双相障碍患者：该患者存在严重的季节性症状，躁狂发作几乎仅发生于 2-3 月及 10-11 月，但在停止摄入高剂量咖啡因后症状迅速缓解。

另外 8 例个案报告中，患者持续摄入高剂量咖啡因，或急骤增加咖啡因的摄入量，随后出现症状发作，具体包括：

• Dratcu 等报告了一例男性难治性双相障碍患者，每天喝 20 杯茶（咖啡因 960mg/d），抽 30 支烟，随后出现躁狂发作；
• Machado-Vieira 等报告了一例 36 岁男性患者，发病前的 2 天内分别摄入了 3 罐红牛（咖啡因 240mg/d），随后出现躁狂发作；
• Chelben 等报告了一例 38 岁女性患者，每天摄入 5-10 罐含牛磺酸的能量饮料（咖啡因 400-800mg/d）后出现躁狂发作（同时持续使用大麻）；
• Rizkallah 等报告了两例躁狂及一例抑郁患者，均在短时间（1 周-1 个月）内大量摄入超高剂量能量饮料（咖啡因 480-720mg/d）后起病；
• Krankl 等报告了一例 69 岁女性患者，摄入超高剂量咖啡因（咖啡、可口可乐及能量饮料，咖啡因>500mg/d），出现多次混合躁狂发作；
• Kralovec 等报告了一例 58 岁男性双相障碍患者，连续 3 个月每天摄入最多 3 升「零度」可乐（咖啡因 288mg/d），出现混合状态；
• Grandjean 等报告了一例 59 岁男性双相障碍患者，连续 2 年每天摄入 2 升可口可乐（192mg/d），出现轻躁狂发作；
• Kunitake 等报告了一例 54 岁男性双相障碍患者，每天摄入 13-20 杯咖啡（咖啡因 1300-2000mg/d）后出现混合躁狂发作。

最后三例个案报告（Kralovec、Grandjean、Kunitake）同时发现，减少或停止咖啡因摄入可升高血锂水平。另有一例发表于近三十年前的个案报告：两名使用锂盐的双相障碍患者在停止摄入高剂量咖啡因后出现震颤，被视为锂盐过量的副作用，并在锂盐减量后消失，提示咖啡因可能降低血锂水平。

本项综述纳入的干预研究也支持这一点：患者（n=11）停止摄入咖啡因 2 周后，血锂水平较基线升高了 24%。综合评估，咖啡因所致血锂水平下降可能是双相障碍患者症状恶化的潜在原因之一。

三项横断面研究评估了心境正常的双相障碍患者摄入咖啡因与睡眠指标的相关性。例如，Keskin 等报告称，睡眠不佳的个体使用咖啡的比例很高；De la Fuente-Tomás 等发现，睡眠时间较长（每晚≥9 小时）的个体摄入咖啡的数量高于一般人（每晚 6.5-8.5 小时）；Gross 等报告称，每天咖啡平均摄入量与客观评估的睡眠时长呈负相关。

结论

本项系统综述提示，咖啡因摄入量似乎与双相障碍患者的症状严重度存在一定的关联，但结论尚不确切，原因有三： 1. 证据很少；2. 研究结果不一致；3. 研究未充分调整混杂因素的影响。

以躁狂症状为例，既往已有研究显示，咖啡因可在无精神障碍病史的个体中诱发躁狂症状。事实上，咖啡因中毒的非躯体表现，如不安、紧张、兴奋、失眠、思维言语纷杂、间断精力充沛及激越等，与躁狂发作存在很大的重叠。然而，咖啡因中毒通常可在 24 小时内缓解，而咖啡因诱发躁狂的持续时间则超出了药效的持续时间（如，较洗脱期更长），进而需要开展急性期治疗。

尽管大量摄入咖啡因与躁狂症状的相关性可以被多个因素解释，但就现有证据而言，在确定摄入咖啡因与躁狂症状的因果关系时仍需高度谨慎，因为反过来，躁狂患者也可能出现咖啡因摄入量的增加。例如有证据显示，心境高涨是物质滥用的高危因素，机制包括冲动性升高及行为控制能力下降等。

总体而言，咖啡因摄入量的急性升高可能在躁狂发作之前出现，潜在机制包括直接的刺激效应、影响睡眠模式和/或影响锂盐或其他药物的代谢等。然而另一方面，咖啡因摄入量的增加也可能是躁狂复发或前驱期的后果。未来需进一步开展研究，以评估咖啡因与双相障碍长期预后的影响，且最好采用能够确认强因果关系的方法，如拥有足够统计学效力、充分控制混杂因素（如吸烟）的随机对照研究或前瞻性队列研究。

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文献索引： Frigerio S, Strawbridge R, Young AH. The impact of caffeine consumption on clinical symptoms in patients with bipolar disorder: a systematic review [published online ahead of print, 2020 Sep 18]. Bipolar Disord. 2020;10.1111/bdi.12990. doi: 10.1111/bdi.12990