在2000年代之前，儿童癌症生存率的提高主要是由于治疗的强化（特别是对高风险患儿），以及支持性治疗的改善。近年来，随着靶向小分子药物和免疫治疗药物的日益增多，儿童癌症临床试验的重点已经越来越多地转向这些药物的单独治疗，或将这些药物与细胞毒化疗联合，或直接取代细胞毒化疗。

对儿童癌症治疗迟发性不良反应的深入了解，进一步刺激了上述转变。例如，中枢神经系统（CNS）放疗和鞘内治疗的神经认知晚期效应；蒽环类药物的心脏毒性；烷化剂药物的性腺功能障碍；拓扑异构酶抑制剂、烷化剂药物和放疗导致的继发性恶性肿瘤风险的增加。

半数以上的儿童癌症幸存者会经历癌症及其治疗的严重长期影响。最近有一些研究评估了低风险患者弱化治疗的可能性，也有试验开始评估用靶向治疗代替细胞毒化疗的效果。随着靶向治疗的使用越来越多，研究者也对这些药物的长期毒性有了一些了解，比如用于治疗慢性髓性白血病患者的ABL类抑制剂的生长抑制作用。

下文总结了近期 儿童实体瘤治疗中所取得的进展，重点是目前正在研究或已广泛用于临床的小分子靶向药物和免疫疗法。

神经母细胞瘤

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体肿瘤，发病的中位年龄为19个月。年龄在18个月前被诊断的儿童，预后良好，即使发生了肿瘤转移。年龄大于18个月的转移性神经母细胞瘤患儿，5年无事件生存率（EFS）仅接近50%。

儿童肿瘤协作组（COG）进行的一项随机3期试验发现，对于自体造血干细胞移植后的高危神经母细胞瘤患儿的维持治疗， 地努图希单抗联合IL-2（白细胞介素-2）和GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子），之后再使用异维A酸，优于仅使用异维A酸。2年EFS率分别为66%和46%，因此，FDA于2015年批准 地努图希单抗用于高危神经母细胞瘤的治疗。4年治疗结束后的随访数据显示总生存率也有显著改善。

骨肿瘤

骨肉瘤主要出现在长骨的干骺端，年龄分布表现为双峰，第一个高峰发生在10至14岁的儿童，占小儿恶性肿瘤的2%。免疫检查点治疗的试验，如使用PD-1抑制剂 派姆单抗，结果令人失望，虽然该药物对许多以高突变负担为特征的成人肿瘤有效。

一些针对骨肉瘤患者的试验研究了 骨肉瘤复发时使用多激酶抑制剂的疗效，最近，在一项针对年龄≥18岁患者的随机研究中， 瑞戈非尼被证明相对于安慰剂能延长无进展生存期。法国肉瘤研究小组进行的多中心CABONE研究调查了 卡博替尼在尤文肉瘤和骨肉瘤患者中的疗效，在骨肉瘤组的32名患者中，12%出现部分缓解，33%的患者在6个月时没有发生进展。

基于上述结果，人们对早期使用多激酶抑制剂与细胞毒化疗的联合治疗产生了兴趣。接受瑞戈非尼治疗的复发性骨肉瘤患者的中位无进展生存期仅为3.6个月，这突出表明在复发性骨肉瘤的治疗方面需要继续创新。

尤文肉瘤是儿童中第二大最常见恶性骨肿瘤。在体外研究和一些异种移植瘤模型中，显示替莫唑胺和PARP抑制剂联合治疗可带来尤文肉瘤的完全缓解。在对这种联合治疗进行的临床试验中，考虑到副作用，不得不在尤文肉瘤患者中较低的剂量使用替莫唑胺。尽管有这些剂量限制，也有报告称 PARP抑制剂、替莫唑胺和伊立替康三联疗法的缓解率达到25%，有研究正在努力开发新型配方以改善这种方案的耐受性。

横纹肌肉瘤

横纹肌肉瘤（RMS）是儿童患者中最常见的软组织肉瘤。在儿童RMS患者中进行的多项随机研究未能证明治疗组的结局有所改善，但最近有两项研究显示了阳性结果。欧洲软组织肉瘤小组（EpSSG）的一项随机研究显示，针对高危RMS患者，在标准治疗的基础上，每周一次的长春瑞滨和每天一次的低剂量环磷酰胺维持治疗，可提高患者的生存率，5年无病生存率为77.6%，没有接受维持治疗的患者为69.8%。

在COG ARST0921试验中，首次复发或难治性RMS患者随机接受贝伐珠单抗或mTOR抑制剂坦罗莫司，患者均同时使用了长春瑞滨和环磷酰胺化疗。坦罗莫司组的6个月无进展生存率为69.1%，客观缓解率为47%，而贝伐珠单抗组的对应数值分别为54.6%和28%。 目前有研究正在探索坦罗莫司用于中危RMS患者一线治疗的疗效。

中枢神经系统肿瘤

中枢神经系统肿瘤是儿童中很常见的恶性实体瘤。髓母细胞瘤是儿童最常被诊断的中枢神经系统恶性肿瘤。目前对髓母细胞瘤儿童的治疗，包括手术切除、颅脊髓轴放射治疗和包括铂类药物在内的多药化疗，结果显示，3岁以上儿童的总生存率大于70%。

在所有儿童中枢神经系统肿瘤中，近三分之一为低级神经胶质瘤（LGG）。总的来说， LGG儿童的生存率很好，完全切除后通常可实现长期治愈。对于无法进行手术切除的患者，往往需要进行进一步的治疗。现有的治疗方法包括病灶放疗和/或常规化疗，这两种治疗方法都有潜在的长期副作用。

儿科脑瘤联盟的一项研究显示，使用 MEK抑制剂司美替尼治疗复发性LGG患者有很好的效果，部分缓解率为20%至40%，在Ras-Raf-MEK-ERK通路激活突变的患者中疗效最佳。也有MEK抑制剂曲美替尼有类似疗效的报道。虽然MEK抑制剂单药治疗有一定的疗效，但携带BRAF V600E突变的患者可能从BRAF抑制剂中获益最多。在这些患者中，BRAF抑制剂达拉非尼单药治疗达到客观缓解率（ORR）为44%，达拉非尼加曲美替尼联合治疗的患者中显示某些患者疗效明显。

儿童肿瘤协作组已经开始在两个3期非劣效随机试验中评估司美替尼与标准卡铂+长春新碱的疗效对比，这些试验适用于新诊断的、无法手术切除的LGG患者，研究结果拭目以待。

参考文献：

CA Cancer J Clin. 2021;71(4):315-332.

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，毕业于北京协和医学院，专业方向为常见病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。