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态靶辨证在成人隐匿性自身免疫性糖尿病2型中的应用—黄连类方加穿山龙、雷公藤
成人隐匿性自身免疫糖尿病(latent antoimmune diabetes in adults, LADA)属于缓慢起病的自身免疫性1型糖尿病，患者早期临床表现貌似2型糖尿病，而发病机制则类似I型糖尿病，以较缓慢的胰岛β细胞自身免疫损害为特征。LADA存在胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR），但其胰岛素的分泌能力较T2DM差。LADA同时具有经典1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的共同特点，因此有学者将其称为1.5型糖尿病。与经典1型糖尿病不同，LADA患者起病年龄≥18岁，甚至更晚；胰岛自身抗体阳性，因胰岛功能受损过程较为缓慢，LADA患者在诊断糖尿病后至少有半年不依赖胰岛素治疗。早期诊断和干预LADA对于保留残存的胰岛β细胞、延缓慢性并发症具有现实意义。 1、LADA的分型，病机及临床特点 中国成人初诊2型糖尿病患者中18岁以上LADA患病率为6.1% 。我国LADA患病率在全球处于较高水平。LADA的临床表现存在谷氨酸脱羧酶抗体（Glutamic Acid Decarboxylase Antibody，GADA）水平相关的异质性。GADA是胰岛素β细胞遭受免疫破坏的一个特异的标志，此抗体阳性对成年发病初诊的糖尿病患者确诊为成人晚发自身免疫性糖尿病（LADA）起着决定性作用。我国学者周智广及李霞等，通过临床观察认为LADA是1型和2型糖尿病间的过渡类型。可根据抗体滴度的高低分为LADA-1型（滴度高）和LADA-2型（滴度低）。前者的临床特点与经典1型糖尿病类似，后者则更类似抗体阴性的T2MD。临床研究还发现23.7%的LADA患者存在代谢综合征（metabolic syndrome, MS），而合并MS的糖尿病患者中10% GADA阳性， 提示MS和肥胖并非排除LADA的依据。与MS关系较密切的是低GADA抗体滴度的LADA-2型，这一亚型与T2DM一样存在一定程度的胰岛素抵抗，其胰岛素的分泌能力则较2型糖尿病更差。中国人LADA伴代谢综合征的比例更类似2型糖尿病。胰岛素缺乏和胰岛素抵抗不同程度地参与了LADA-2亚型的发病过程。 2、LADA-2型的 “态靶结合”辨证思维 仝小林教授基于临床实践，提出“态靶因果”的“十字”处方方略，即以病为参，以态为基，以症( 指标) 为靶，以因为先，以果为据，处方时全方位地关照疾病的用药方略。“态靶因果”方略是一种对疾病发展态势宏观把握的临证思维，要求对疾病横向和纵向的态势有全面的认识，对疾病的全貌做到心中有数，准确把握疾病不同阶段的核心病机，提高治疗的靶向性和精准性。仝小林教授认为LADA-2型起病与T2DM相似，属于脾瘅范畴，同样经历郁热虚损四个阶段。但因疾病发生发展过程中存在自身免疫反应，使得疾病进程明显加速，如果治疗不当，会提早进入虚损阶段。因此，除了使用T2DM的黄连类靶方，使用红曲、大黄等靶药治疗郁热壅滞的早期症状群，快速降糖，消除相关症状群外，还需要加入雷公藤、穿山龙等药物抑制自身免疫反应的发生，尽早保护胰岛功能，截断病情的进展。仝小林教授这种态靶辨证在临床取得了显著疗效。在此将具体方法和思路详细介绍，以郷读者。 3、LADA-2型的因机证治 LADA-2型患者临床表现与T2DM比较类似，代谢综合征及胰岛素抵抗的发生率都更接近T2MD，肥胖、高血压、高血脂及冠心病发生率明显高于LADA-1型和T1DM。仝小林教授根据患者腹型肥胖、口渴引饮，多汗怕热，善饥能食，便粘或便秘，舌红苔黄，脉弦滑等特点认为LADA-2型患者也存在着中焦气机壅滞，郁久化热的基本病理变化，与2型糖尿病郁→热→虚→损4阶段中的郁态与热态一致，同时LADA-2患者还存在针对胰岛β细胞的自身免疫反应，胰岛功能下降较T2DM更快。因此其核心病机应为中满内热加自身免疫反应。相应的治则为开郁清热，同时抑制自身免疫反应，LADA-2的靶方靶药为黄连类方加穿山龙、雷公藤等。 4、LADA-2型的靶方靶药 4.1 靶方—黄连类方 LADA-2型患者中,肥胖超重，代谢综合征和胰岛素抵抗较常见，患者常表现出一片热象，身体胖壮，声高气粗，怕热多汗，口干口苦，口渴引饮，善饥能食，大便干结或粘滞臭秽。长期过量进食使得中焦气机壅滞，痰浊与宿食结于中焦，郁久化热，形成中满内热的核心病机。针对这一病机，大苦大寒的黄连能清热燥湿，降低患者过盛的食欲，还能抑制炎症反应，改善胰岛素抵抗和脂代谢，是治疗糖尿病的靶药。黄连始载《神农本草经》:“味苦，寒”，《名医别录》《本草经集注》都认为黄连有 “止消渴”或“止渴”“调胃厚肠”等作用，《新修本草》更是明确记载：“蜀道者粗大节平，味极浓苦，疗渴为最”。《本草正义》阐述其药理时说：“黄连大苦大寒，苦燥湿，寒胜热，能降泄一切有余之湿火，而心、脾、肝、肾之热，胆、胃、大小肠之火，无不治之”。黄连生物碱中小檗碱占50%，是过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor,PPARγ）的激动剂，促进葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4,GLUT4）的表达，是胰岛素增敏剂。黄连既可以针对中满内热的病机而调态，又能针对血糖升高而打靶降糖，具有良好的量效关系。以上的药理作用和机制使得黄连成为仝小林教授治疗LADA-2型及2型糖尿病的靶药。仝小林教授在临床使用时发现黄连，黄连饮片应用15-18克/日，就能维持患者血糖基本稳定；超过20克/日就有明显的降糖作用；为了快速降低过高的血糖，在配伍生姜干姜顾护胃气的前提下，黄连甚至可短时用至90-120克，不需要辅助任何降糖西药的情况下，就能让血糖大幅平稳下降。而黄连类方则相应成为治疗LADA-2型糖尿病的靶方。仝小林教授使用不同的黄连类方对应不同的证型糖尿病进行精准调控。如热毒炽盛型患者以口干引饮，多汗怕热，烦躁失眠为表现用黄连解毒汤；三焦火炽型患者以目赤咽干，牙龈肿痛，口舌生疮，尿黄便秘为表现用三黄泻心汤；胃热夹痰，气机郁滞型患者以脘痞腹胀、中焦壅滞，上呕下利为表现者用半夏泻心汤；上热下寒的患者以消谷善饥、胸中烦热，食入则吐为表现用干姜黄芩黄连人参汤；肝胃郁热型患者以口干口苦、腹痛便秘为表现用大柴胡汤；胃肠湿热型患者以大便粘臭不爽，舌苔黄白厚腻为表现用葛根芩连汤；痰热互结型患者伴肥胖、脂肪肝、动脉斑块形成，用小陷胸汤清热化痰散结。黄连在这些方子中既能和其他药物配合调态，改善病人体质；又能针对病因改善胰岛功能，提高胰岛素敏感度，直接降低标靶水平，是名副其实的态靶同调药物。随着这些黄连类方的准确应用，患者的各种临床症状和血糖、糖化血红蛋白等靶标都会得到很好的改善。 4.2 靶药—雷公藤、穿山龙 LADA核心病机除了有“郁热之态”外，还兼有T1DM中多见的自身免疫反应。自身免疫反应持续破坏胰岛β细胞，使得LADA-2型糖尿病胰岛功能下降速度较T2DM显著增快。UKPDS研究发现约52%的谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase, GAD)抗体阳性患者在诊断后6年之内即需要胰岛素治疗。控制自身免疫反应，是保护胰岛功能，抑制甚至逆转LADA-2型病情进展的关键。雷公藤和穿山龙是仝院常用的抑制自身免疫反应的靶药。雷公藤有小毒，功能祛风除湿，消肿止痛，有抗炎，抑制免疫，抗肿瘤等多种药理作用，是疗效确切的免疫抑制剂，多年来已经被临床广泛应用。我国学者周智广等曾将雷公藤多甙片试用于LADA的治疗并取得了良好疗效。近年来的实验研究表明，雷公藤的有效成分既能抑制T细胞，也能抑制B细胞，还能对抗原呈递细胞进行抑制，可谓是全方位多靶点的抑制免疫反应。仝小林教授一直将其作为靶药治疗肾小球肾炎，桥本氏病等自身免疫病。唯其生殖、肝肾和血液毒性均较强，临床使用时应注意控制用量在9-15克，并配伍解毒保肝的中药五味子，对于生育期及肝肾功能不全者应慎用或不用。穿山龙为薯蓣科植物穿龙薯蓣的根茎，味甘苦，性温，《中药大辞典》谓其“活血舒筋，消食利水，祛痰截疟”。临床被广泛应用于风湿痹症，劳损扭伤，痰喘咳嗽穿山龙有效成分为薯蓣皂苷，具有抗炎、免疫抑制、平喘、止痛等多种作用，是合成甾体激素类药物的重要原料。穿山龙有良好的抗炎及免疫调节作用，对体液免疫和细胞免疫都有抑制作用，在桥本氏甲状腺病、类风湿性关节炎、哮喘、系统性红斑狼疮等自身免疫病中应用广泛。穿山龙临床大剂量使用，未见明确的毒副作用，且对肝脏损伤有一定的保护作用。仝小林教授在临床使用穿山龙认为此药药性平和，大剂使用，力专功捷，常用剂量30-90克。对于雷公藤使用受限的患者，选择穿山龙具有较大的优势。也可用大剂穿山龙配伍小量雷公藤，既能提高免疫抑制强度，又把雷公藤的毒副作用限制在最小的范围内。现代研究表明，二者都是中药免疫抑制剂，联合使用，疗效增强。两者都常被仝小林教授用来治疗自身免疫相关的疑难杂症，如重症肌无力，桥本氏甲状腺炎，红斑狼疮，类风湿关节炎，强直性脊柱炎，原发IgA 肾病等，对降低相关抗原抗体等免疫指标，有确切疗效。 5、病案举例 刘某，男30岁。183 cm, 90 kg，BMI 26.874 kg/m2 最高体重105 kg，BMImax 31.35 kg/m2。 2019年4月9日首诊，主诉血糖升高三年。患者三年前发现血糖升高，FPG 20 mmol/l, 诊断为2型糖尿病，予胰岛素治疗后血糖控制在FPG 4-6 mmol/l, 3月后停用胰岛素。一年前血糖再次升高，FPG 14-16 mmol/l, 再次给予胰岛素控制，3月后自行停药。两月前因饮酒后发现血糖升高。FPG 16-17 mmol/l, 2hPG 20-22 mmol/l,再次开始胰岛素治疗，优泌乐早12iu，中8iu，晚10iu。长秀霖睡前10iu。二甲双胍0.5g，随餐服用，每日一次。血糖控制不佳，FPG8-10 mmol/l，2hPG 14-15 mmol/l，就诊当日测得FPG 15 mmol/l。 刻下：怕热，夜间口渴，纳眠可，二便调。舌质红苔黄，底暗。脉弦缓略滑。 西医诊断： 2型糖尿病 中医诊断：脾瘅 肝胃郁热证 处方：陈皮15g，大腹皮15g，瓜蒌子30g，桑叶45g，知母45g，赤芍30g，黄连24g，粉葛30g，生姜18g，大枣9g，大黄6g（单包）。每日1剂。嘱其继续使用西药，同时完善糖尿病相关检查。 2019年5月6日二诊。患者上方服用1个月。已无口干口渴，纳眠可，大便日一次，成形，无明显不适。舌苔厚腐腻。底暗瘀滞。脉沉弦滑数。2019年4月25日查糖化血红蛋白9.9%，尿微量白蛋白7.0 mg/L。FPG 9.74 mmol/l, GADA（+），IAA（+），IA-2A（-） 二诊糖耐量实验结果： 西医诊断改为LADA。 空腹血糖水平已有显著下降，效不更方。在前方基础上桑叶增加到60g，知母增加到60g，黄连增加到30g，进一步加大了降糖的力度。生姜增加到30g，防止患者服用大量黄连后出现胃痛不适等症状。同时加入苍术30g，蚕砂15g，祛湿化浊，改善消化道湿热郁滞状态。再服28付。 2019年6月4日三诊，上方服用28付，未见明显不适，大便成形，每日一次。舌苔厚腻，脉沉弦滑。糖化血红蛋白7.5%。FPG 7.87 mmol/l ，γ-GT 63 u/l，TBIL 27.7 umol/l，IBIL 21.3 umol/l， TG 1.89 mmol/l患者因感觉良好，自行停用胰岛素一周。 糖化血红蛋白已经大幅下降。考虑到GADA（+），IAA（+），在前方基础上加入穿山龙60g，抑制自身免疫反应，保护胰岛功能。加茵陈30g，治疗高胆红素血症。加入五灵脂9g，夜明沙9g，进一步增强祛湿化浊的力度。加入红曲3g，降低血脂。再服一个月。 2019年7月16日四诊。二甲双胍和胰岛素已停用一个月。糖化血红蛋白继续下降至6.7%。TG 2.23 mmol/l仍高。 四诊糖耐量实验结果： 胰岛功能较2019年5月已经有所改善。 最为可喜的是IAA,ICA,GADA,IA-2A四项抗体均为阴性，胆红素水平也降至正常，TBIL 7.1 umol/l, IBIL 4.8 umol/l。 四诊糖化血红蛋白继续大幅下降,血糖已接近正常，调整中药降糖力度，黄连苦寒，长期大量服用有伤阴败胃之虞，当中病即止，减为15g，知母减为45g，加入桑枝30g，桑白皮30g，清化肺胃郁热。红曲增加到6g，增强降脂力度。抗体已经转阴，穿山龙降为30g，同时加入生白术30g，茯苓30g，顾护胃气而收功。 按 病人为成年男性，起病的临床表现与2型糖尿病非常相似，且在起病三年内只短期，间断使用胰岛素。同时检查发现GADA（+），IAA（+），说明存在针对胰岛细胞的自身免疫反应。因此成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）的诊断较为明确。研究表明，GADA滴度是LADA患者胰岛β细胞功能减退的重要预测因子，胰岛的自身免疫反应为疾病发生和进展的核心环节。LADA-2患者自身免疫过程显著慢于经典1型糖尿病，使得中药干预自身免疫反应，阻止病情进展成为可能。干预自身免疫，阻止免疫性胰岛β细胞破坏或促进胰岛β细胞再生修复是LADA的病因性治疗。而GADA等自身免疫抗体就是反应胰岛自身免疫的标靶。严格控制血糖，保护胰岛β细胞功能，预防慢性血管并发症，则是糖尿病治疗的共同目标。 本例患者，体重超重，属于肥胖范畴，血糖长期控制不佳。初诊时患者口渴而舌红苔黄底瘀，脉弦滑缓，具有肝胃郁热之态，因此诊为2型糖尿病，脾瘅。处方用大黄黄连泻心汤，清泻胃中郁热。而瓜蒌与黄连，葛根配伍，清热化痰，清理胃肠湿热。陈皮和大腹皮，行气理气，推动胃肠运动。重用知母既防止热盛伤阴，又能辅助降糖。赤芍也能辅助降糖，同时防止久病入络，既病防变，防止大小血管的并发症。姜枣为佐，防止过用苦寒，损伤胃气。全方紧紧抓住肝胃郁热之态，配伍严谨，照顾周全。同时考虑患者胰岛素用量不小，血糖仍然居高不下，需要尽快控制血糖，防止并发症，选择了多种降糖靶药黄连、知母、桑叶、赤芍等配伍应用，实现了快速平稳降糖。 仝小林教授临床按照效果大小把具有降糖作用的中药靶药进行了区分，一线降糖中药黄连，降糖作用最强；本例患者的治疗中仝小林教授起手黄连就用到24g的较大剂量，很快将血糖大幅度下降。二线降糖靶药包括桑叶、知母、赤芍、大黄、瓜蒌子，天花粉等药物。这些药物降糖作用稍弱，需大量使用，才能起到降糖效果。三线降糖药包括葛根，山药，肉桂，山萸肉等，这些药物降糖作用更弱一些，但常常具有一定的补益作用。虽然二三线降糖效果稍弱，但这些药物在清热、开郁、化痰、活血、养阴，补虚等诸多方面都有较好的功效，仝小林教授临床常将二线药物与三线药物一起使用，通过用药剂量调整降糖强度，通过不同配伍组合调整体质和证候，最终实现态靶同调，取得良好疗效。 针对自身免疫反应这一核心病机，仝小林教授配伍大剂量穿山龙作为靶药。直接调节机体免疫功能，抑制自身免疫反应，使得自身免疫抗体快速转阴，逆转了病情发展，保护了胰岛功能。此案中因患者较年轻，正处于生育期，且自身免疫反应并不强烈，因此仝小林教授选择穿山龙作为抑制自身免疫反应的靶药，应用于LADA中控制甚至逆转了病情发展。 这一病例正是仝小林教授把握LADA发展规律，标本兼顾，态靶因果同调的典型例证。 作者：吴皓，博士师从广安门首席肿瘤专家林洪生教授，毕业后留广安门肿瘤科工作8年，后调广安门医院国际医疗部工作，2017年国际针刀医学学术交流大会上获得“朱汉章针刀医学奖”。2018年国家名中医师承项目学术继承人，拜师仝小林院士。擅长针药结合治疗过敏性鼻炎、顽固性头疼、颈肩腰腿痛、失眠、中风后遗症、耳鸣、颈椎病、腰椎间盘突出症，糖尿病和甲状腺疾病，以及肺癌，乳腺癌，胆管癌，食道癌及肿瘤术后并发症，放化疗毒副反应、癌性疼痛。
吴皓
副主任医师
中国中医科学院广安门医院
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