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王延风

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中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤内科

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科普文章

文章 EGFR靶向药物耐药后如何应对

靶向药物和免疫药物的研发和上市为晚期肺癌的治疗提供了更多的机会和希望，但靶向药物的耐药依然是不能跨越的难关。 EGFR 突变是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因,常见的突变位点发生在 18、19、20 和 21 号外显子上。最常见的有两种，第一种是 19 号外显子的缺失（19DEL，45%），另外一种是 21 号外显子 L858R（40-45%）的突变。针对这两种突变，国内外指南都推荐一代 EGFR 抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）和二代 EGFR 抑制剂阿法替尼、达克替尼或者三代药物作为一线治疗。但不论是一代、二代还是最新上市的三代靶向药，都存在耐药问题。一、第一代 EGFR 抑制剂耐药后处理多数病人在使用第一代靶向药物 1-2 年时间内，就会出现耐药，肿瘤进展。在所有耐药的患者中，大概 50-60%都是因为出现了 T790M 突变，其他突变的原因包括 c-MET 扩增、表型转化等，关于耐药的机制和处理方案如下。 60%的患者是由于出现继发耐药突变： T790M 突变，一旦 T790M 突变，可以使用三代靶向药物奧希替尼（泰瑞沙）； 20%的患者耐药是因为旁路激活，比如 c-MET 扩增，也就是说肿瘤细胞的增殖绕开了 EGFR，走了另外一条路。如果基因基因检测显示 MET 扩增或突变，可以联合克唑替尼或赛沃替尼治疗；表型改变也是一代靶向药物产生耐药的一种情况，比如腺癌会向小细胞肺癌转化，上皮细胞癌会向间叶细胞癌转化。针对这种情况，就需要联合小细胞肺癌的化疗方案进行相应的治疗； EGFR 驱动基因的下游信号通路激活，也会导致的原发耐药或者获得性耐药。这种情况要根据具体判断，如果没有任何靶向药物可以选用，那么就要考虑化疗了。二、第三代 EGFR 抑制剂耐药处理奧希替尼作为一代靶向药耐药后的选择，仍然会产生耐药。如下图所示，它的耐药同样是伴随各种基因层面的原因，比如继发 C797S 的共生突变，其他旁路激活等。针对三代药物耐药后的处理方法，也是需要先找到原因，再看如何处理。（注：如果 EGFR 基因 C797S 和 T790M 位于不同等位的基因上，就是反式突变；位于相同等位基因上，则是顺式突变。）三、EGFR 罕见突变和插入突变在 EGFR 突变的患者中，除了常见的 19/21 位点突变外，还有 3 种罕见突变： G719X（18 外显子）、S768I（20 外显子）和 L861Q（21 外显子）。针对这 3 种位点突变，阿法替尼或奥西替尼是可以选择的靶向药物，但是总体疗效及预后不如常见点位突变。 EGFR20 外显子插入突变是 EGFR 突变的第三大类型，发生率 4%左右。EGFR20 外显因子插入突变的患者对普通的靶向药物疗效不是很好。但针对 EGFR20 外显子插入突变，目前尚无批准的药物，很多研究在开展，可参考的治疗方案如下，如果符合情况可以找一下在我国开展的相应的临床试验。化疗阿法替尼和达可替尼波奇替尼和 TAK788（AP32788）阿法替尼+西妥昔单抗奧希替尼+西妥昔单抗。解决靶向药物耐药的机制和新的药物的研发一直都是肿瘤领域探索和努力的方向，期待有更多的新药会给更多患者带来希望。转自肺癌康复圈

王延风

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