北京西典门诊部

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根据世界卫生组织报告，2018年有210万例新发肺癌病例，其中土耳其、日本、中国、美国和英国的发病率最高。肺癌是一组异质性肿瘤，分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。包括50多种不同的组织学亚型，例如，NSCLC又分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。

近年来，肺癌治疗取得了相当大的进展，最初仅限于细胞毒化疗。化疗药物阻断细胞周期，攻击快速分裂的细胞。这种传统的治疗方法特异性较低，既会攻击正常细胞，也会攻击癌细胞，导致显著的副作用。癌症治疗的最新进展包括靶向治疗，这种药物可以阻断仅在肿瘤细胞中过度表达或过度活跃的特定分子。靶向治疗大致有三种类型：单克隆抗体、小分子抑制剂和免疫毒素。

肺癌治疗的突破主要体现在患者5年生存率的提高上，从20世纪70年代早期的10.7%上升至21世纪10年代的19.8%。然而，仍然存在一些挑战，如发现新的驱动基因改变，了解耐药机制，发现新疗法的疗效预测因子。NSCLC约占所有肺癌病例的85%，近年来晚期肺癌的治疗经历了从细胞毒性治疗到靶向治疗的转变，下文将重点关注NSCLC的治疗新靶点。

抗EGFR药物

表皮生长因子受体（EGFR）基因是NSCLC的主要驱动基因之一。2016年的一项荟萃分析发现，约32.3%的NSCLC肿瘤存在EGFR基因突变。这种突变在女性中（比男性高19.7%）、亚洲人(比北美人群高52%）、非吸烟者（比过去或者当前吸烟者高27.8%）和腺癌患者中（比其他组织类型高26.3%）更为常见。

抗EGFR治疗包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是结合EGFR受体的靶向药物。第一代药物以可逆的方式与EGFR的ATP位点结合并抑制磷酸化，阻断EGFR相关的信号通路。第二代TKI通过引起EGFR的催化结构域的共价修饰，不可逆地阻断了该蛋白的酪氨酸激酶活性。第一代TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼；第二代TKI包括阿法替尼和达克替尼。各种III期临床试验均显示出，晚期NSCLC中第一代和第二代TKI相比铂类化疗的益处。

第一代和第二代TKI的疗效取决于EGFR所携带的突变。大约70%的EGFR突变肿瘤对TKI有临床反应；剩下的30%对TKI药物一开始就耐药（称为原发耐药），对TKI治疗没有反应，与EGFR外显子20复制或其他突变有关，如PTEN和PIK3CA。尽管有良好的结果，第一代和第二代TKI有相当大的毒性。这些药物可能引起诸如口腔炎、腹泻、皮疹和甲沟炎等副作用，约40%的人群需要降低剂量。

靶向T790M的药物

为克服T790M导致的耐药，奥西替尼、美雷替尼和rociletinib等第三代TKI药物应运而生。这些药物不可逆地与T790M突变的EGFR蛋白高效结合，有效抑制癌症生长，第三代TKI的毒副作用更少。III期AURA研究发现，与NSCLC的标准化疗相比，奥西替尼的PFS增加了5.7个月，疾病控制率（DCR）增加了19%。FLAVUR 的 III期研究比较了奥西替尼和第一代TKI，发现PFS有所增加，从10.2个月延长到18.9个月。

ALK抑制剂

在NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变也是是药物治疗的常见靶点，约有5%的患者存在这种突变。克唑替尼是一种ALK抑制剂，在一项开放标签的3期临床试验中，针对ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗，对克唑替尼与标准化疗的疗效进行了比较。结果显示，与化疗组相比，克唑替尼组的PFS明显更长（10.9个月vs. 7.0个月），然而，中位总生存期却没有显示出显著优势。克唑替尼组有恶心、疲劳、呕吐、食欲减退等不良反应。III期PROFILE 1014试验，也比较了克唑替尼与化疗作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗方案的疗效。克唑替尼每天两次，每次250mg；化疗组给予培美曲塞500 mg/m2 +顺铂75/m2或卡铂静脉注射，每3周一次，最多6个周期。结果显示，克唑替尼组的中位总生存期尚未达到，而常规化疗组的中位总生存期为47.5个月。

阿来替尼是一种高选择性ALK抑制剂。在一项随机、开放标签的3期临床试验中，研究者比较了阿来替尼（600mg，每日2次）和克唑替尼（250mg，每日2次）对ALK阳性NSCLC患者的疗效。结果显示阿来替尼组的PFS率较高（68.4% vs. 48.7%）。与克唑替尼相比，阿来替尼组的3级或5级不良事件更少（41% vs 50%）。

一项随机III期试验招募了303名以前未接受过化疗的患者，接受阿来替尼（600mg，每日两次）或克唑替尼（250mg，每日两次）治疗。在中位随访17.6个月（克唑替尼）和18.6个月（阿来替尼）期间，阿来替尼组和克唑替尼组疾病进展发生率分别为41%和68%。在阿来替尼组中有82.9%的患者有缓解，克唑替尼为75.5%。阿来替尼组3 - 5级不良事件发生率较低（41 vs 50%）。

c-MET抑制剂

c-MET蛋白是NSCLC进展的另一个关键因素，使其成为新的希望靶点。靶向c-MET激活机制的药物是治疗NSCLC的重要手段，这些药物包括MET酪氨酸激酶活性抑制剂（克唑替尼，特泊替尼，卡马替尼），针对MET（奥那妥组单抗）或HGF （利妥木单抗）的单克隆抗体。

AcSe II期试验发现，克唑替尼用于MET突变患者的ORR为36%，MET扩增患者的ORR为32%。METROS II期试验发现，接受克唑替尼治疗的MET突变或扩增患者的中位ORR为27%，PFS为4.4个月。

对卡马替尼的试验显示了更有希望的结果。卡马替尼主要靶向扩增和第14外显子突变的MET。GEOMETRY Mono-1试验研究了卡马替尼在晚期NSCLC中的疗效，结果显示ORR为71.4%，缓解持续时间为8.41个月。该研究还发现，与之前治疗的患者相比，既往未治疗过的患者PFS高了近4个月。

在对MET扩增和EGFR突变患者进行分析的II期JO28638试验中，与厄洛替尼相比，奥那妥珠单抗的ORR为68.9%，PFS为8.5个月。另一项对奥那妥珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞进行的研究发现，加用奥那妥珠单抗并不能带来益处，只会增加不良反应的发生率，如外周水肿和血栓栓塞。抗HGF抗体利妥木单抗的研究中，显示DCR为60%，PFS为2.6个月。

参考文献：
J Clin Med. 2020;9(11): 3543.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

近期伦敦帝国理工学院（Imperial College London）公布了一项为期四年的乳腺癌研究结果——30岁以后怀孕的女性患乳腺癌的风险显著增加。

这项研究使用了基因分析方法，在此类研究中尚属首次。研究人员使用激光提取了各年龄段女性捐献的乳房组织中的DNA并进行分析，随后将分析结果与参考基因组进行比较，跟踪异常细胞的发展。

领导这项研究的贾斯廷·斯特宾（Justin Stebbing）教授表示，虽然这一发现“令人震惊”，但好消息是，基因测序数据有望在未来挽救乳腺癌患者的生命。

他总结道：“根据此次研究的结果，怀孕年龄是罹患乳腺癌的重要影响因素。例如，40岁怀孕的女性患乳腺癌的风险比20岁怀孕的女性高20倍。”

斯特宾指出，从数十亿个数据点中可以看到，随着年龄的增长，细胞突变呈线性增长，但年龄较大的孕妇出现细胞突变的概率猛增。30岁以上的孕妇细胞突变水平上升速度明显，在32岁、35岁，以及40岁这三个节点之后突变幅度出现非常显著的增长。

这项研究通过美国印第安纳州的苏珊·G·科曼组织银行（Susan G. Komen Tissue Bank）获得了29名女性捐献的健康组织样本。

斯特宾解释说：“对于此类研究而言，这一样本数量很大。每个女性的DNA有30亿个碱基对。我们从每个女性身上都能获取大量信息，而这些信息汇总起来就形成了一个巨大的信息宝库。现在，我们将这一宝库与全世界分享。”

斯特宾还指出：“以前的所有相关研究都依赖于从癌症区域附近摘取的组织，或者从乳腺癌患者未患癌一侧乳房摘取的组织。我们首次分析了完全健康的乳腺组织，从而深入了解细胞突变的早期发展。正常组织给我们提供了一个评估不同年龄孕妇乳腺细胞突变的良机。”

与斯特宾共同设计这项研究的比安卡斯特拉·塞莱塞（Biancastella Cereser）博士表示，研究人员对乳房中起重要作用的乳腺导管分支进行了活检，同时也观察了癌症通常开始的地方——上皮细胞，且从乳腺导管分支、上皮细胞，以及周围的组织中都提取了DNA。“以往的研究对结肠和其他器官进行了测序，但没有对乳房进行测序。受荷尔蒙变化的影响，乳房部位的癌症情况更加复杂。”

癌细胞中常见的突变有两种，分别为“乘客突变”和“司机突变”，其中“司机突变”更加危险。令人惊讶的是，研究人员在老年孕妇身上发现的正是“司机突变”。随着年龄的增长，孕妇的乳腺上皮细胞呈线性增生。

该研究发现，高龄怀孕和单纯年龄增长都会引发大量的细胞突变。虽然从未生育的女性基因突变的风险也会随着年龄的增长而增加，但是高龄怀孕面临的突变风险要高得多。

这是全球第一项精确证明癌前突变在乳房中的发生位置以及发生方式的研究。

这项研究存在双重的积极影响。“首先，有了这些数据，我们能够得知需要对哪些孕妇进行密切监测；其次，乳腺癌患者将有望得到与自己的DNA相匹配的药物。”斯特宾评论道。

原文来源：The Telegraph

原文标题：Delaying motherhood until 30s 'significantly raises breast cancer risk'

注：文中图片源自图虫创意

文章转载来源：健康界网站

隐患四：引发包皮龟头炎
包皮过长最常见的隐患就是导致引发男性包皮龟头炎，由于包皮内有丰富的皮脂腺，能分泌大量的皮脂。如果包皮过长，这些皮脂腺的分泌物不能排出，就会形成奇臭的包皮垢，这些包皮垢是滋生细菌的良好地带，就会很容易引发包皮龟头炎。
隐患五：易诱发男科疾病
1、生殖感染：包皮包茎最明显的问题就是在一个湿润、温暖的环境中，容易导致大量病菌的繁殖，再加上尿液、精液残留物的混合时间一长就易形成包皮垢。细菌易引发尿路感染，影响尿液排汇，细菌还会沿着尿路“入侵”到输尿管、输精管等，暴发整个生殖系统的上行感染，应当引起患者足够的重视。包皮垢的主要是成份是尿液结晶长期驻留包皮内将会严重致癌。

急性肾损伤(AKI)是指发生在数小时或数天内的肾功能突然下降。它是住院患者的常见并发症，与死亡率增加、住院时间延长和其他不良后果有关。目前已经成为一个全球性的公共卫生问题，成人发病率约为11.6%-18.3%，儿童发病率为19.6%-26.9%。接触具有肾毒性的药物是医源性AKI的常见原因，占儿童AKI总发病率的很大一部分。避免不当使用有肾毒性的药物是预防儿童医源性AKI的重要方式。

今天要说的布洛芬是一种非甾体抗炎药(NSAID)，是环氧合酶的非选择性阻滞剂。它经常用于儿童疾病，包括发热、术后疼痛、肿瘤和炎症性疾病，如儿童特发性关节炎和川崎病。作为环氧合酶活性的阻滞剂，布洛芬抑制前列腺素的合成，导致血管收缩，肾小球前阻力增加，肾脏减少。14作为环氧合酶活性的阻滞剂，布洛芬抑制前列腺素的合成，导致血管收缩，肾小球前阻力增加，肾灌注减少，肾前AKI风险增加。之前的一项研究显示，使用非甾体抗炎药与中国儿童发生AKI的风险增加63%相关，占医源性AKI总风险的11%。

虽然布洛芬是世界上最常用的非甾体抗炎药，但很少有大型研究专门研究布洛芬与儿童医源性AKI之间的关系。此外，这些研究通常受到样本量小和报告结果不一致的限制。本文中的数据是建立在一个中国住院儿童的大型回顾性队列上，本队列研究了布洛芬的使用与医院获得性AKI风险之间的关联。

研究对象为2013年1月1日至2015年12月31日期间在中国25个三级医疗中心的1所住院的3044023例患者，最终选取了50240名患者纳入研究对象（图1）。

图1（图片来源于文献资料）

研究数据

• 图2总结了使用布洛芬分层的研究中儿童的人口学和临床特征。与非服药者相比，布洛芬服药者倾向于更年轻(平均[SD]年龄5.1[5.3]岁vs 4.2[3.9]岁)，基线SCr水平更高(中位[IQR]， 29 [21-41] μmol/L vs 31 [23-42] μmol/L);较长的LOS(中位[IQR]， 14[10-21]天vs 18[12-29]天);呼吸道感染(13309 [29.7%]vs 2262[40.9%])、肿瘤(4783 [10.7%]vs 857[15.5%])和脓毒症(2295 [5.1%]vs 734[13.3%])的发生率更高;对重症监护的需求更大(4373例[9.7%]vs 851例[15.4%]);住院死亡率也更高(288 [0.6%]vs 134[2.4%])。利尿剂和质子泵抑制剂是最常见的伴随药物。在5526名布洛芬使用者中，检测到427例医院获得性AKI事件(7.7%)，发生事件的中位时间(IQR)为9(6-14)天。

图2（图片来源于文献资料）

• 使用布洛芬与医院获得性AKI风险显著增加相关(风险比[HR]， 1.23;95% CI, 1.14-1.34)。各亚组的关联分析结果见图3。布洛芬在年龄较大的儿童(>10岁;调整后的HR,1.64;95% CI, 1.32-2.05)，伴有CKD(调整后的HR, 2.31;95% CI, 1.73-3.10)，以及需要重症监护的患者(调整后的HR, 1.47;95%可信区间,1.24 -1.75)。

图3（图片来源于文献资料）

在布洛芬使用者中，布洛芬累积剂量的中位数(IQR)为12.13(5.59-32.36)mg/kg体重。AKI患儿布洛芬累积剂量较高，中位数为13.45(6.02-44.10)mg/kg，非AKI患儿12.02(5.55-31.15)mg/kg。剂量-反应曲线表明布洛芬暴露与AKI风险呈正相关，呈线性关系(图4)。

图4（图片来源于文献资料）

• 在第一次敏感性分析中，所有3种倾向得分匹配方法都产生了布洛芬使用者和非使用者的均衡配对，对于所有考虑的协变量，绝对标准化平均差值小于0.1(最大值为0.07)。第二种匹配方法产生了最多的匹配对，在随后的倾向得分匹配分析中使用了第二种匹配方法。在5240个倾向得分匹配的配对中，布洛芬的使用与医院获得性急性心肌梗死的风险显著增加相关。

• 在第二个敏感性分析中，使用Prock标准30来检测医院获得性AKI，该标准在识别真实AKI方面比KDIGO标准更准确。在这项分析中，观察到布洛芬对医院获得性AKI的影响更大(HR，1.38；95%CI，1.24-1.54)。

数据分析

• 在这项第一个针对中国儿童的大型、多中心、回顾性队列研究中，布洛芬在中国住院儿童中很常见，在调整混杂因素后，与医院获得性急性心肌梗死的风险显著增加相关。这种联系似乎是剂量依赖性的。在本研究的50420名儿童中，住院期间医院获得性AKI的发生率为6.9%，低于以往报道的发生率。这一差异可能与儿童的特征不同有关，如LOS、疾病严重程度、SCR检测频率和AKI检测方法。例如，研究人群来自所有住院儿童，医院获得性AKI的发病率预计将低于儿科重症监护的发病率。此外，研究人员还排除了社区获得性AKI(包括发生在住院前3天的AKI)，并且没有尿量的计量数据，因此本研究可能低估了AKI的发病率。

• 在调整混杂因素后，布洛芬的使用与儿科医院获得性AKI风险增加23%相关(HR，1.23)。这种关联在倾向性得分匹配分析中以及在使用Prock标准检测儿童AKI的分析中被明确地观察到。在这项研究中，布洛芬对pROCK定义的AKI的估计HR大于KDIGO定义的AKI的估计HR(1.38比1.23)。与以前的研究结果一致，即KDIGO标准更容易将儿童中的虚假AKI归类为真AKI，从而冲淡了布洛芬使用的估计效果。

• 在研究人群中，患有CKD的儿童与没有CKD的儿童相比，使用布洛芬的风险更大(HR，2.31[95%CI，1.73-3.10]vs 1.19[95%CI，1.09-1.29])，需要重症监护的儿童比没有CKD的儿童(HR，1.47[95%CI，1.24-1.75]vs 1.18[95%CI，1.07-1.29])，或者年龄较大的与年轻的(>10岁或>1-10岁对1个月-1岁)(HR，1.47[95%CI，1.24-1.75]vs 1.18[95%CI，1.07-1.29])(。1.64[95%CI，1.32~2.05]；HR，1.36[95%CI，1.23-1.51]vs 0.99[95%CI，0.86-1.13])。这些相互作用的确切机制尚不清楚。患有CKD的儿童体内药物浓度可能升高，而且发生AKI的危险因素较多的儿童可能更容易受到布洛芬潜在的肾毒性作用的影响。一项研究表明，在合并症较多的患者中使用布洛芬更有可能与AKI相关。在另一份报告中，与单独使用这两种药物相比，在儿童中联合使用布洛芬和对乙酰氨基酚与AKI的风险显著增加。然而，研究数据中没有发现布洛芬与其他类别药物的使用存在显著的交互作用，包括血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素-II受体阻滞剂、利尿剂、质子泵抑制剂、其他非甾体抗炎药和造影剂。但是合理使用布洛芬和密切监测儿童肾功能是必要的。

总结

目前布洛芬被广泛使用于我国各级医疗机构中，对于中国儿童，特别是患有CKD或需要重症监护的儿童有较大影响，发生医源性AKI的风险显著增加，风险的大小与剂量大小呈现正比例。综合这些发现来看，布洛芬的长期应用应合理控制适应症和剂量，并密切监测儿童的肾功能。

参考文献：

1.Licong Su, MD; Yanqin Li,Association of Ibuprofen Prescription With Acute Kidney Injury Among Hospitalized Children in China 2021;4(3):e210775. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.0775

2. Uber AM, Sutherland SM. Acute kidney injury in hospitalized children: consequences and outcomes.PediatrNephrol. 2020;35(2):213-220. doi:10.1007/s00467-018-4128-7

京东健康互联网医院医学中心

作者简介：

李亮，湖北中医药大学博士，研究生期间主要从事于中医药慢性肾脏疾病防治的研究，已参与发表SCI论文3篇，中文核心期刊论文2篇，参与编写出版著作1部。