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近期伦敦帝国理工学院（Imperial College London）公布了一项为期四年的乳腺癌研究结果——30岁以后怀孕的女性患乳腺癌的风险显著增加。

这项研究使用了基因分析方法，在此类研究中尚属首次。研究人员使用激光提取了各年龄段女性捐献的乳房组织中的DNA并进行分析，随后将分析结果与参考基因组进行比较，跟踪异常细胞的发展。

领导这项研究的贾斯廷·斯特宾（Justin Stebbing）教授表示，虽然这一发现“令人震惊”，但好消息是，基因测序数据有望在未来挽救乳腺癌患者的生命。

他总结道：“根据此次研究的结果，怀孕年龄是罹患乳腺癌的重要影响因素。例如，40岁怀孕的女性患乳腺癌的风险比20岁怀孕的女性高20倍。”

斯特宾指出，从数十亿个数据点中可以看到，随着年龄的增长，细胞突变呈线性增长，但年龄较大的孕妇出现细胞突变的概率猛增。30岁以上的孕妇细胞突变水平上升速度明显，在32岁、35岁，以及40岁这三个节点之后突变幅度出现非常显著的增长。

这项研究通过美国印第安纳州的苏珊·G·科曼组织银行（Susan G. Komen Tissue Bank）获得了29名女性捐献的健康组织样本。

斯特宾解释说：“对于此类研究而言，这一样本数量很大。每个女性的DNA有30亿个碱基对。我们从每个女性身上都能获取大量信息，而这些信息汇总起来就形成了一个巨大的信息宝库。现在，我们将这一宝库与全世界分享。”

斯特宾还指出：“以前的所有相关研究都依赖于从癌症区域附近摘取的组织，或者从乳腺癌患者未患癌一侧乳房摘取的组织。我们首次分析了完全健康的乳腺组织，从而深入了解细胞突变的早期发展。正常组织给我们提供了一个评估不同年龄孕妇乳腺细胞突变的良机。”

与斯特宾共同设计这项研究的比安卡斯特拉·塞莱塞（Biancastella Cereser）博士表示，研究人员对乳房中起重要作用的乳腺导管分支进行了活检，同时也观察了癌症通常开始的地方——上皮细胞，且从乳腺导管分支、上皮细胞，以及周围的组织中都提取了DNA。“以往的研究对结肠和其他器官进行了测序，但没有对乳房进行测序。受荷尔蒙变化的影响，乳房部位的癌症情况更加复杂。”

癌细胞中常见的突变有两种，分别为“乘客突变”和“司机突变”，其中“司机突变”更加危险。令人惊讶的是，研究人员在老年孕妇身上发现的正是“司机突变”。随着年龄的增长，孕妇的乳腺上皮细胞呈线性增生。

该研究发现，高龄怀孕和单纯年龄增长都会引发大量的细胞突变。虽然从未生育的女性基因突变的风险也会随着年龄的增长而增加，但是高龄怀孕面临的突变风险要高得多。

这是全球第一项精确证明癌前突变在乳房中的发生位置以及发生方式的研究。

这项研究存在双重的积极影响。“首先，有了这些数据，我们能够得知需要对哪些孕妇进行密切监测；其次，乳腺癌患者将有望得到与自己的DNA相匹配的药物。”斯特宾评论道。

原文来源：The Telegraph

原文标题：Delaying motherhood until 30s 'significantly raises breast cancer risk'

注：文中图片源自图虫创意

文章转载来源：健康界网站

参考文献：

[1] 中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中国成人失眠诊断与治疗指南(2017版) [J].中华神经科杂志, 2018,51(5) : 324-335.

[2] 苏亮,陆峥.2017年中国失眠症诊断和治疗指南解读[J].世界临床药物,2018,39(4):219.

[3] 刘帅,张斌.《中国失眠障碍诊断和治疗指南》解读[J].中国现代神经疾病杂志,2017,17(9):637.

出生后一两天，有的婴儿把开始吃进去的奶吐出。也就是常说的吐奶。这个时候如果还没有排出胎便，有可能就担心是否肠道的某处发生了梗阻。如果排出了胎便，腹部也没有异常。婴儿一般情况又好，是可以耐心等待的。

如果婴儿吃母乳或牛奶吐，而喝水就不吐的时候。可以减少喂母乳或牛奶的次数。这样一般就不吐了。

如果连续呕吐混有黄绿色胆汁的奶。而且还出现了腹胀的情况，有时候还伴有高热时。就需要到医院就诊了。

2016年，美国临床肿瘤学会（ASCO）采纳了加拿大癌症治疗中心（CCO）的一项指南，针对早期乳腺癌辅助化疗方案和HER2阳性乳腺癌辅助靶向治疗给予了推荐。2018年ASCO曾对指南进行了更新；2020年10月，最新版本的指南发布，此次更新主要是基于KATHERINE III期试验的结果。2018年指南的更新主要集中在HER-2阳性乳腺癌应用T-DM1辅助治疗的建议，目前为止，美国FDA已经批准了5种曲妥珠单抗生物类似物，2020最新指南对相关推荐进行了补充更新，主要聚焦在2个临床问题。

 图源：《J Clin Oncol》期刊官网

临床问题1

HER-2阳性乳腺癌术后有残留浸润性癌，是否应在已完成标准术前化疗和HER-2靶向治疗的情况下，还给予T-DM1辅助治疗？

指南推荐

HER-2阳性乳腺癌患者接受了标准术前化疗和HER-2靶向治疗后，术后仍有残留浸润性癌时，应给予14个周期的辅助T-DM1治疗，除非出现疾病复发或难以控制的毒性（证据质量：高；推荐等级：强）。

文献分析

一项开放标签的III期临床试验（KATHERINE）纳入了I-III期HER2阳性乳腺癌患者，已完成新辅助化疗+HER-2靶向治疗，术后乳腺或腋下淋巴结仍有残留浸润性癌，研究比较了辅助T-DM1治疗与辅助曲妥珠单抗的疗效。

患者被随机分配到术后T-DM1组（n=743；剂量：3.6mg/kg体重）或术后曲妥珠单抗组（n=743；剂量：6mg/kg体重），每三周进行一次静脉注射，共14个周期，为期42周。根据试验方案和指南，可以同时进行内分泌治疗和放疗。该试验的主要终点是无侵袭性疾病生存率。

大约18%的患者接受了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的HER2双靶向治疗。接受T-DM1治疗的患者中，有91名患者（12.2%）发生了侵袭性疾病或死亡事件，而接受曲妥珠单抗治疗的患者中，有165名患者（22.2%）。估计T-DM1组中3年无侵袭性疾病的患者占比为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%。

T-DM1组的无侵袭性疾病生存率明显高于曲妥珠单抗组（HR 0.50；95% CI, 0.39- 0.64；P<0.001），接受T-DM1治疗的患者，远端复发风险低于接受曲妥珠单抗治疗的患者（HR 0.60；0.45-0.79）。不论患者基线特征、术后肿瘤大小、淋巴结状态、激素受体状态、使用了何种化疗和HER2靶向治疗，T-DM1的获益都保持不变。

安全性分析

安全性分析显示，与曲妥珠单抗组相比，T-DM1组出现不良事件的患者比例更高。接受T-DM1治疗的患者中，有190名患者（25.7%）发生了≥3级的不良事件，接受曲妥珠单抗治疗的患者中，有111名患者（15.4%）。T-DM1组有94名患者发生严重不良事件（12.7%），曲妥珠单抗组有58名患者发生严重不良事件（8.1%）。

T-DM1组有18.6%的患者出现周围感觉神经病变，而曲妥珠单抗组为6.9%。T-DM1组放射性肺炎的发病率（11例[1.5%]）要高于曲妥珠单抗组（5例[0.7%]），但在数据分析前都已经得到解决。T-DM1组有133名患者（18.0%）)，曲妥珠单抗组有15名患者（2.1%）发生了导致需要停药的不良事件。在133例早期停用T-DM1的患者中，71例改用曲妥珠单抗，63例完成了14个周期的术后HER2靶向治疗。

临床问题2

需要接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER-2阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+透明质酸酶-OYSK、以及目前FDA已批准的曲妥珠单抗生物类似物在安全性和有效性方面是否存在差异？

指南推荐

临床医生可提供任一已批准的曲妥珠单抗类药物，包括曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+透明质酸酶-OYSK，以及其他已批准的生物类似物（证据质量：高；推荐强度：强）。

文献分析

到目前为止，FDA已经批准了五种曲妥珠单抗的生物类似物：曲妥珠单抗-dkst、曲妥珠单抗-pkrb、曲妥珠单抗-anns、曲妥珠单抗-dttb和曲妥珠单抗-qyyp。指南制定专家小组认可并加强了ASCO关于持续进行生物类似物患者教育和医学教育的呼吁，以建立和保持对生物类似物安全性和有效性的信心，因为这些药物的可及性在持续增加。此外，获批后监管对于追踪生物类似物在临床实践中的安全性和有效性至关重要。

2020年指南依然保留的2018年推荐意见

对于能够耐受的患者，特别是对于高危患者，辅助化疗的最佳策略是使用一种包含蒽环类-紫杉烷药物的治疗方案。

对于不能接受紫杉烷治疗的高危患者，建议使用含环磷酰胺的蒽环类三联用药方案（多柔比星累积剂量≥240 mg/m2或表柔比星≥600 mg/m2，但不高于720 mg/m2）。双联用药方案中多柔比星的累积剂量不应超过240 mg/m2。

不推荐在蒽环类-紫杉烷方案中添加吉西他滨或卡培他滨作为辅助化疗方案。

不推荐在65岁以上的患者中使用卡培他滨作为标准辅助化疗方案。

对于蒽环类-紫杉类有禁忌的患者，口服环磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶可以作为多柔比星-环磷酰胺的替代方案。

以下辅助化疗方案可用于早期乳腺癌患者：

氟尿嘧啶-表柔比星-环磷酰胺×3 → 多西他赛×3（优于氟尿嘧啶-表柔比星-环磷酰胺×6） 多柔比星-环磷酰胺×4 → 多西他赛×4（优于多柔比星-环磷酰胺×4）

多西他赛-多柔比星-环磷酰胺×6（优于氟尿嘧啶-多柔比星-环磷酰胺×6）

多柔比星-环磷酰胺×4 → 紫杉醇每周一次

强化剂量的多柔比星-环磷酰胺 → 紫杉醇每两周一次

强化剂量的表柔比星90 mg/m2，环磷酰胺600 mg/m2每2周一次，共4个周期 → 紫杉醇175 mg/m2每2周一次，共4个周期

多西他赛-环磷酰胺×4可以作为多柔比星-环磷酰胺×4的替代选择，并能提高无瘤生存率和总体生存率。经典的六疗程环磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶配合口服环磷酰胺也是另一个选择。

曲妥珠单抗辅助治疗只适用于HER-2阳性乳腺癌患者。

推荐曲妥珠单抗+化疗可用于HER-2阳性、淋巴结阳性乳腺癌患者以及HER-2阳性、淋巴结阴性乳腺癌患者（>1cm）。

曲妥珠单抗可考虑用于小的淋巴结阴性肿瘤（≤1 cm）

曲妥珠单抗可以与任何辅助化疗方案联合使用。

参考指南：

J Clin Oncol. 2020 Oct 20; JCO2002510. doi: 10.1200/JCO.20.02510.

京东互联网医院医学中心

作者介绍：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

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