四大流感治疗药物—如何正确区分与科学应用
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抗流感病毒治疗是治疗流感的重要手段，临床上常用的抗流感病毒药物可根据流感病毒的致病靶点分为四大类，那么四大类药物有何区别，在临床中又应该如何选择应用呢？首先，我们要从流感病毒入侵人体的过程谈起。
【 流感病毒致病过程 】
流感病毒传染性强，是引发流感的罪魁祸首，流感病毒进入人体后，主要经过了启动感染、进入宿主细胞、产生病毒子代、释放病毒子代等环节致病。
- 启动感染：流感病毒利用自身血凝素吸附在呼吸道上皮细胞表面。
- 进入宿主细胞：吸附在细胞表面的流感病毒借助细胞的内吞作用进入宿主细胞。
- 产生病毒子代：病毒基因组释放并进入细胞核，病毒 RNA 的复制转录和翻译后产生大量病毒子代。
- 释放病毒子代，进行下一轮感染：产生的病毒子代利用自身神经氨酸酶从已感染的宿主细胞中脱离，继续感染新的宿主细胞，进行新一轮的感染和扩散。
流感病毒在人体中不断复制和传播，同时引起流感症状，甚至流感相关并发症。随着流感病毒不断增多，受流感病毒感染的细胞也不断增加，随即便出现了如突然发热、肌肉疼痛、头痛和疲惫等典型流感症状，这在发病后 2~3 天达到顶峰。当流感病毒持续侵犯至下呼吸道时可引发肺炎，机体产生过多炎症因子时可能会引发如急性呼吸窘迫综合征、休克、脑病等多种流感并发症。
根据流感病毒的特点和感染人体的轨迹，现有抗流感病毒的药物根据作用的靶点可主要分为 4 类：
靶向神经氨酸酶（ NA ） | NA 可以催化细胞唾液酸水解，协助成熟流感病毒脱离宿主细胞感染新的细胞，神经氨酸酶抑制剂是目前抗流感的主流药物。 |
靶向血凝素（ HA ） | 阻断流感病毒表面的HA和细胞表面唾液酸受体结合，无法膜融合，病毒无法入侵细胞，子代病毒也无法释放出细胞外。 |
靶向 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（ RdRp ） | RdRp 复合物与流感病毒的转录和复制有关，这个靶点是目前的研发热点之一。 |
靶向离子通道蛋白 M2 | 抑制病毒颗粒在细胞内的释放，阻断病毒 RNA 转录和复制。 |
目前国内已上市的抗流感病毒药物包括神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦；血凝素抑制剂； RNA 聚合酶抑制剂； M2 离子通道抑制剂等。
【类别 1- 神经氨酸酶抑制剂】
神经氨酸酶抑制剂，是目前治疗流感的主流药物通过选择性抑制流感病毒表面的神经氨酸酶活性，阻止流感病毒子代从已感染宿主细胞中脱离，从而阻断病毒的进一步感染和扩散。
* 奥司他韦 *
奥司他韦是一种口服神经氨酸酶抑制剂，是目前最常用的抗流感病毒药物之一，在出现流感相关症状的 48 小时内用药可以快速起效和预防重症流感，超过 48 小时服药也可以有效缓解症状，推荐连续服用 5 天为一个治疗疗程， 10 天为一个预防疗程。
罹患流感后及早使用奥司他韦，能减少流感患者发热的持续时间，使流感患者病程缩短 30% 以上，降低约 30% 的流感并发症发生风险，并使患者病死率降低 50%1,2 。而且，儿童在罹患流感后的 24 小时内接受奥司他韦治疗可缩短 3.5 天的病程 3 ，流感住院儿童早期使用奥司他韦可显著降低病死率 4,5 。
在国内外流感相关指南及文献中 6-11 ，奥司他韦作为首选的一线抗流感病毒药物。奥司他韦安全性较好，除了成人，美国儿科学会推荐用于 14 天以上婴幼儿及儿童 10 ，针对用药谨慎的孕产妇和哺乳期妇女，奥司他韦作为首选用药 7,10 ，同样可靠。
* 扎那米韦 *
扎那米韦是一种吸入型神经氨酸酶抑制剂，用于成人和 7 岁以上青少年，不推荐原有哮喘或其他慢性呼吸道疾病患者使用。由于重症患者的数据有限，也不推荐扎那米韦用于重症和住院患者的治疗。因临床数据及用药经验不足，患有慢性代谢性疾病、除高血压之外的心血管疾病或者是免疫抑制的老年患者、孕妇及哺乳期妇女应谨慎用药。
* 帕拉米韦 *
帕拉米韦是一种静脉给药的神经氨酸酶抑制剂，用于甲型、乙型流感的治疗。帕拉米韦价格较高，总疗程费用明显高于同类型抗病毒药物，一般仅限成人重症病例或无法口服的患者使用，作为奥司他韦的替代选择之一。对孕妇及哺乳期妇女、低体重儿和新生儿的用药安全性尚未确立，故该类人群应谨慎使用帕拉米韦。
【类别 2- 血凝素抑制剂】
血凝素抑制剂能选择性抑制病毒表面的血凝素，阻止病毒与宿主细胞的结合，从而阻止病毒进入宿主细胞启动感染。
* 阿比多尔 *
阿比多尔是一种血凝素膜融合抑制剂，可以增强流感病毒表面血凝素的稳定性，还具有干扰素和免疫调节作用，是一种的广谱抗病毒药物，目前在俄罗斯和部分东欧国家应用较多，国内相关临床应用数据有限，主要获批用于成人甲型、乙型流感的治疗。目前尚无充分证据支持阿比多尔的安全性，因此不建议用于未成年人，同时妊娠期和哺乳期妇女、严重肾功能不全及 65 岁以上老人都应该谨慎使用该药。
【类别 3-RNA 聚合酶抑制剂】
RNA 聚合酶抑制剂能选择性抑制 RNA 聚合酶，抑制病毒的 mRNA 转录复制，阻止病毒子代的产生。
* 玛巴洛沙韦 *
可用于 5 岁及以上单纯性甲型和乙型流感患者，或 12 岁及以上存在流感并发症高风险的流感患者，但国内尚缺乏 12 岁以下儿童使用玛巴洛沙韦的充分证据。因临床数据不足，孕妇、 5 岁以下群体、免疫力低下、患有慢性疾病等人群尚不建议使用玛巴洛沙韦。此外，在部分研究中观察到 12,13 ，患者使用玛巴洛沙韦出现了明显的耐药问题，且年龄越小，耐药发生率越高，这是可能与巴洛沙韦可引起患者体内特定氨基酸突变相关，且根据当前研究数据指出，该突变可使流感患者对玛巴洛沙韦的药物敏感性下降及耐药 14 。
* 法匹拉韦 *
法匹拉韦可用于成人新型或复发流感的治疗，仅限于其他抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用。法匹拉韦具有生殖毒性，怀孕和准备怀孕的妇女禁用此药，适龄或有生育计划的夫妇都应谨慎用药。
【类别 4-M2 离子通道抑制剂】
M2 离子通道抑制剂通过阻断流感病毒复制所需的 M2 离子通道，从而抑制病毒复制，达到控制流感病毒的作用。
* 金刚烷胺、金刚乙胺 *
金刚烷胺、金刚乙胺已对目前流行的流感病毒毒株耐药，不建议用于流感治疗。
参考文献
1. Treanor JJ, et al. JAMA. 2000 Feb 23;283(8):1016-24.
2. Adisasmito W, et al. J Infect Dis, 2010, 202(8):1154 -1160.
3. Heinonen S,et al.Clin Infect Dis. 2010 Oct 15;51(8):887-94.
4. Walsh PS,et al. JAMA Pediatr. 2022 Nov 1;176(11):e223261.
5. Louie JK, et al.Pediatrics. 2013 Dec;132(6):e1539-45.
6. 流行性感冒诊疗方案 (2020 年版 )
7. 孕产妇流感防治专家共识（ 2019 年版）
8. 儿童流感诊断与治疗专家共识（ 2020 年版）
9. 成人流行性感冒抗病毒治疗专家共识 (2022)
10. COMMITTEE ON INFECTIOUS DISEASES. Pediatrics. 2023 Oct 1;152(4):e2023063772.
11. Westin J, Andersson E, et al. Infect Dis (Lond). 2023 Oct;55(10):725-737.
12. Sato M., et al.J. Infect. Dis. 2020;222:121–125.
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