研究显示，PCSK9抑制剂治疗在HoFH患者中耐受性良好，并有效降低血浆LDL-C水平。

心脑血管疾病的发病基础是动脉粥样硬化，而导致动脉粥样硬化的关键因素之一是胆固醇水平升高。因此，高胆固醇血症的治疗和控制成为了心脑血管疾病防治的重中之重。

家族性高胆固醇血症（FH）是由低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分解代谢的关键基因之一发生突变引起的一种遗传性疾病。其中，纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是由这些关键基因发生纯合突变或复合性杂合突变所致，发病率约为1/16万~1/100万。临床表现主要为患者从出生就处于高血清 LDL-C 水平暴露状态，而LDL-C水平升高被公认为是心血管疾病（CVD）的主要风险因子。HoFH患者全身动脉粥样硬化发生早，进展快，若不接受适当治疗，可能在儿童及青年期发生心绞痛或心肌梗死，并于20-30岁之前死亡。

PCSK9抑制剂成为降胆固醇治疗新选择

HoFH患者的管理目标主要为早期预防动脉粥样硬化，全面控制胆固醇，早期发现并发症，特别需要关注已经存在冠脉开口闭塞和主动脉瓣狭窄的患者的血脂变化。

众所周知，应用他汀降低LDL-C是预防动脉粥样硬化性心血管疾病及其并发症的主要手段。但研究显示，在接受高强度他汀类药物的患者中，仅约45％的患者可以达到LDL-C降低≥50，多数患者的LDL-C仅降低10%-25%。

近年来，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）成为血脂领域炙手可热的降脂新靶点。PCSK9是一种蛋白，可降低肝脏从血液中清除LDL-C的能力。PCSK9的单克隆抗体可以在他汀类药物的基础上使血清LDL-C进一步降低50%~70%，并呈剂量依赖性，从而降低FH患者的全因死亡率和心血管病死率。

有学者认为，一种降脂领域的新型生物制剂——依洛尤单抗（Evolocumab）可通过抑制 PCSK9 使 LDL-C 水平下降大约60%，可谓他汀类之后降脂领域取得的最大进步，被称之为降胆固醇治疗的“核武器”。

2018年8月，依洛尤单抗注射液成为首个在中国获批用于治疗成人或12岁以上青少年HoFH的PCSK9抑制剂，为他汀降脂不理想的家族性高胆固醇血症患者及心血管病患者提供了新的治疗选择。2019年1月，该类PCSK9抑制剂又添新成果，适应证更为广泛，成为中国首个获批用于降低心血管事件风险的PCSK9抑制剂。

PCSK9抑制剂安全性和有效性得到证实

国内外各项研究均已证实，PCSK9抑制剂在HoFH患者和极高危ASCVD患者中的有效性及安全性。

今年2月，巴西、美国、荷兰等国学者发表在《JACC》杂志的一项研究显示，PCSK9抑制剂治疗在HoFH患者中耐受性良好，并有效降低血浆LDL-C水平，而且研究人员为PCSK9抑制剂治疗HoFH提供了长期的安全性和有效性数据。

研究人员对106名HoFH≥12岁并接受稳定降脂治疗的患者开始皮下注射PCSK9抑制剂每月420 mg，平均治疗时间为4.1年。结果显示，不良事件发生率为89.3%，以鼻咽炎、流感、上呼吸道感染、头痛最为常见。从基线检查到第12周，HoFH患者的LDL-C平均变化为-21.2%（-59.8 mg/dl），重度HoFH患者的LDL-C平均变化为-54.9%（-104.4 mg/dl），并随时间持续变化。在48位12周后剂量增加到每2周420 mg的HoFH患者中，LDL-C的平均变化从第12周的-19.6％提高到12周后的-29.7％。心血管事件的判定率为每年2.7%。在61例登记时接受脂蛋白分离置换治疗的患者中，有16例终止置换治疗。

另一个TESLA-B研究显示，与安慰剂相比（治疗12周时），PCSK9抑制剂可进一步降低HoFH患者LDL-C水平达31%。TAUSSIG研究表明，PCSK9同时可有效降低HoFH患者脂蛋白a，且安全性良好。

国内专家学者也认为，PCSK9抑制剂与饮食疗法和其他降低LDL的治疗方式（如他汀类药物、依折麦布、LDL分离术）联合应用，实现机制互补，以进一步降低LDL-C水平，进而减少心血管事件发生。

值得注意的是，PCSK9抑制剂在强效降低 LDL-C 的同时具有良好的安全性，其不能进入细胞内，只是在细胞表面与受体结合，因此不会带来过多的代谢性影响。此外，由于其是大分子，无法通过血脑屏障，也就不存在对于中枢神经系统的影响。PCSK9抑制剂不同于既往降脂药物往往有损伤肝功能、引起肌肉不良反应、升高血糖等副作用，其无肝毒性、肌肉毒性。

无个体差异且远期降脂效果好

那么，PCSK9抑制剂在降低LDL-C幅度上是否同样存在个体差异？2019年，美国布莱根妇女医院Arman Qamar博士等发布的FOURIER研究数据给出了答案：PCSK9抑制剂可使几乎所有患者实现LDL-C水平强效降低。

研究者对纳入的21,768例患者进行分析，检测了研究中第4周和第1年期间PCSK9抑制剂组（优化他汀治疗+PCSK9抑制剂）和安慰剂组（优化他汀治疗+安慰剂）LDL-C相对基线百分比降低的个体差异。结果显示，PCSK9抑制剂使超过90%的患者LDL-C降低≥50%，超过99%的患者LDL-C降低≥30%，证实了PCSK9抑制剂对所有无禁忌症的患者可以提供一致且可信赖的强效LDL-C水平降低，不会存在个体差异。

图1.PCSK9抑制剂组第4周时的LDL-C百分比改变分布瀑布图

图2. 安慰剂组第4周时LDL-C的百分比改变分布瀑布图

FOURIER研究结果还表明，PCSK9抑制剂还可以显著降低动脉硬化斑块，降低心肌梗死和其他心血管事件的风险。

此外，2019年JACC发表的研究证明，PCSK9抑制剂远期降脂效果较好，和其他PCSK9抗体可以减少高风险患者3年内的不良心血管风险。

参考文献：

1.中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化及冠心病学组.家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识[J].中华心血管病杂志, 2018,46(2) : 99-103.

2.Qamar A, Giugliano RP, Keech AC, et al. Interindividual Variation in Low-Density Lipoprotein Cholesterol Level Reduction With Evolocumab: An Analysis of FOURIER Trial Data. JAMA Cardiol. 2019 Jan 1;4(1):59-63.

3.Michael J et al.Long-Term Efficacy and Safety of Evolocumab in Patients With Hypercholesterolemia.JACC.2019 Oct.

4.JACC Coll Cardiol, 75 (6), 565-574 2020 Feb 18.Long-Term Evolocumab in Patients With Familial Hypercholesterolemia.

来源：健康界    杨亚平（整理）

审稿专家：白静  解放军总医院