上月初怀胎十月的王女士终于迎来了小生命的降生，然而，经过6个小时的阵痛与分娩的剧烈疼痛，王女士和她的家人却得到了“新生儿死亡”的噩耗。难忍悲痛的王女士当即昏了过去。王女士的婆婆一时情绪激动，竟爬上医院16楼以跳楼威胁，要求医院赔偿经济损失100万元！

“老天爷啊，你怎么这么不公平啊，刚刚夺走了我的老头子 ，现在又带走我的小孙子，这让我怎么活啊！”王女士的婆婆一边抹眼泪，一边哭诉着。原来，王女士、丈夫与婆婆三人均没有经济收入，原本靠公公的收入维持一家人的日常开销，谁料想，天有不测风云，不久前，王女士的公公因车祸不幸身亡，留下王女士的婆婆只身一人。王女士与丈夫结婚时，女方家长原本不同意两人的婚事，本想着这个孩子能够成为两个家庭的纽带，却不料新生儿也没了。王女士的婆婆一下子承受了双重打击，也难怪会情绪失控。

“我刚刚明明听到孩子的哭声了，怎么转眼就说孩子死了呢？一定是你们医生害死了我的小孙孙！”王女士的婆婆想起孩子哇哇的哭声，又想到现在孩子没了，哭得更伤心了。

那么，到底是什么原因使得刚出生的孩子转眼就离开了人世呢？

原来，王女士生产的过程并不顺利。产妇入院时胎儿就已经存在脐带绕颈、宫内窘迫的情况，在助产士的帮助下产妇才生下了孩子。就孩子出生不到一个小时的时候，在产房观察的护士发现孩子呼吸时发出吭吭地声音、小嘴周围青紫色、哭声较弱、反应差，突然发生这么严重的病情，小小的生命危在旦夕。医院紧急组织儿科会诊抢救，发现孩子存在复杂性先天性心脏血管畸形、头颅血肿、呼吸衰竭、新生儿血糖异常等多项问题。尽管医院及时进行了抢救，遗憾的是，仍未能保住这条小生命。

孩子为何存在这么多的问题呢？难道产前检查没有发现任何端倪吗？

原来，产妇怀孕时为了省钱，并没有按照要求做过正规的产前检查，直到羊水破了才急忙赶到医院，这时才是王女士自怀孕以来第三次去医院。为了协助查明新生儿死亡的真相，产后第二天王女士在医院测了空腹血糖，这才发现产妇患有妊娠期糖尿病，不排除新生儿出生后低血糖的可能。但由于未做尸检，孩子死亡的原因都只能是推测。

王女士的丈夫在了解了这些情况后，虽然十分悲痛，但还是对医生们的尽力抢救表示了感谢；并耐心开导自己的母亲，王女士婆婆的情绪这才渐渐平静了下来。

经过这个事情，他们也了解到，原来产前检查是十分重要的。如6-13周产检会排除异位妊娠、心脏病；14-20周产前筛查会排除神经管畸形；24-28周产检会排除糖尿病、了解产妇有无妊娠高血压的倾向；28-32周会排除胎儿畸形、胎儿缺氧等等。每一次检查都是为了产妇顺利生下健康的宝宝保驾护航。

脓毒症（sepsis，曾译为“败血症”）是新生儿死亡率的主要原因之一，特别是在低收入和中等收入国家（LMICs）。据估计，全球每年有250万新生儿或婴儿在出生后第一个月死亡，其中撒哈拉以南非洲和亚洲的死亡率最高^[1]。新生儿脓毒症通常表现为不同的临床表现和非特异性症状（如嗜睡和高温）^[2]。由于通常缺乏实验室设施来评估引起脓毒症的病原体和相关的抗生素耐药性，在婴儿死亡率高的许多低收入和中等收入国家针对新生儿脓毒症的抗生素治疗通常是经验性的。

目前，世卫组织提倡将氨苄西林-庆大霉素（ampicillin–gentamicin）作为新生儿脓毒症的一线治疗。然而，该治疗方案长期以来存在抗生素耐药性和治疗失败的潜在问题。针对这一情况，世卫组织《全球行动计划》强调需要建立抗生素耐药性监测网络和中心，以建立和加强对抗生素使用的区域和全球监测。

2015年，比尔和梅琳达·盖茨基金会资助的一项题为“发展中国家新生儿的抗生素耐药性负担”（Burden of Antibiotic Resistance in Neonates from Developing Societies, BARNARDS）的研究评估了LMICs中新生儿脓毒症和抗生素耐药性的负担。BARNARDS主要研究的目标包括通过全基因组测序（WGS）确定常见脓毒症病原体的特征、抗菌药物耐药谱、评估7天以上母亲和新生儿正常菌群中抗菌药物耐药基因的携带率以及与新生儿脓毒症相关的风险因素。

在BARNARDS的这项亚研究中，研究者在确定氨苄西林和庆大霉素耐药病原体的高流行率后，重点关注抗生素治疗的有效性，其中分析了新生儿脓毒症常用的经验性抗生素疗法的有效性，并研究了潜在的替代疗法。根据BARNARDS主要研究中整理的耐药性数据，研究者假设，与使用耐药率较低的替代组合治疗的新生儿相比，使用氨苄西林-庆大霉素治疗的新生儿的报告死亡率更高。这项研究成果于2021年8月9日在线发表于柳叶刀子刊《The Lancet Infectious Diseases》。

研究从出现脓毒症临床症状的新生儿中采集血样，并对从培养证实的脓毒症中分离的细菌测定WGS和抗生素治疗的最低抑制浓度。新生儿结局数据是在出生后60天内收集的。

2015年11月12日至2018年2月1日期间，主要BARNARDS项目纳入了36 285名新生儿，其中9874名临床诊断为脓毒症，5749名有可用的抗生素数据（图1），2483名为血培养阳性。在5749名有可用的抗生素数据的新生儿中，4451名（77.4%）服用了四种最常见的一线抗生素组合之一：氨苄西林-庆大霉素、头孢他啶-阿米卡星、哌拉西林-他唑巴坦-阿米卡星和阿莫西林-克拉维酸盐-阿米卡星。该数据集使用WGS数据评估了442名新生儿使用其中一种抗生素组合治疗的476张处方。研究中分离出多种病原体，共457株。

图1: 研究概况^[3]

BARNARDS=发展中国家新生儿的抗生素耐药性负担。

WGS=全基因组测序。

MIC=最小抑制浓度。

研究结果概括如下：

对接受各种抗生素治疗的新生儿的存活分析结果显示：用头孢他啶-阿米卡星治疗的新生儿死亡率最低（172例中16例（9.3%）），其次是氨苄西林-庆大霉素（111例中18例（16.2%）），再次是阿莫西林-克拉维酸盐-阿米卡星（78例中19例（24.4%）），最后是哌拉西林-他唑巴坦-阿米卡星（115例中32例（27.8%））。

其中，使用头孢他啶-阿米卡星治疗的新生儿的报告死亡率显著低于使用氨苄西林-庆大霉素治疗的新生儿（危险比校正后为0.32，95%可信区间0.14–0.72；p=0.0060）。而与氨苄西林-庆大霉素相比，阿莫西林-克拉维酸盐-阿米卡星和哌拉西林-他唑巴坦-阿米卡星治疗的新生儿死亡率无显著性差异（风险比分别为1.19和1.89，p分别为0.62和0.10）.

图2: 接受各种抗生素治疗的新生儿的存活分析^[3]

通过Cox回归危险比对476名新生儿进行分析，并根据临床因素进行调整。考虑的临床变量包括队列、性别、病原体类型（即革兰氏阴性与革兰氏阳性）；新生儿是否剖宫产；以及新生儿是否早产（附录，第14-15页）和脓毒症发病分层（早发性脓毒症或晚发性脓毒症）。

在抗生素耐药性测试中，390株革兰氏阴性菌中，379株（97.2%）对氨苄西林耐药，274株（70.3%）对庆大霉素耐药。有111例（28.5%）观察到革兰阴性菌对氨苄西林-庆大霉素联合治疗中至少一种抗生素的敏感性；在阿莫西林克拉维酸-阿米卡星联合治疗中有286例（73.3%）；在头孢他啶-阿米卡星联合治疗中有301例（77.2%）；在哌拉西林-他唑巴坦-阿米卡星联合治疗中有312例（80.0%）。

图3: 符合EUCAST 9.0版（2019年）的抗生素耐药性概况^[3]

（A）390株革兰氏阴性菌对20种抗生素进行了测试（未显示二甲胺四环素）

（B）55株革兰氏阳性菌（33株阿奇霉素）与14种抗生素对照试验。图中显示了14种抗生素中13种对革兰氏阳性细菌的耐药情况（未显示氨苄西林，因为EUCAST中金黄色葡萄球菌对氨苄西林没有明确的断点）。EUCAST=欧洲抗菌药物敏感性试验委员会。

在78例使用氨苄西林-庆大霉素的新生儿中，26例（33.7%）达到治疗目标的概率为80%以上；阿莫西林克拉维酸盐-阿米卡星组这一比例为27例中15例（68.0%）；头孢他啶-阿米卡星组为109例中93例（92.7%）；哌拉西林-他唑巴坦-阿米卡星组为76例中70例（85.3%）。

图4: 常用抗生素联合治疗达到目标的可能性^[3]

（A–D）对290名经验性治疗且没有后续治疗变化的新生儿进行四种抗生素联合治疗的模拟目标达成概率值和MIC值之间的关系。根据EUCAST，垂直线和水平线表示MIC断点的范围。气泡的大小表明具有与MIC相关的分离株的频率。

（E）目标实现值≥80%的模拟概率与观察到的存活率的比较。

（F）与美罗培南（每8小时10mg/kg）、磷霉素（每12小时200mg/kg）和粘菌素（每天5mg/kg）相比，四种联合疗法的目标实现值的模拟概率。

总的来说，综合考虑耐药性、治疗效果、药物可及性和可负担性等情况，研究结果显示世卫组织推荐的氨苄西林-庆大霉素联合治疗可能不是中低收入国家新生儿脓毒症最好的治疗方案，头孢他啶-阿米卡星联合治疗可能会成为对氨苄西林-庆大霉素的有效潜在替代方案。当然，该替代方案的可靠性还需进一步研究确认。

参考文献：

[1] UN Inter-agency Group for Child Mortality Estimation. Mortality estimation, 2018. Levels and trends in child mortality 2018. UN Inter-agency Group for Child Mortality Estimation, New York2018.

[2] Puopolo KM Benitz WE Zaoutis TE. Management of neonates born at ≥35 0/7 weeks gestation with suspected or proven early onset bacterial sepsis. Pediatrics. 2018; 142e20182894.

[3] Effects of antibiotic resistance, drug target attainment, bacterial pathogenicity and virulence, and antibiotic access and affordability on outcomes in neonatal sepsis: an international microbiology and drug evaluation prospective substudy (BARNARDS). The Lancet Infectious Diseases. 

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作者介绍：胡安，毕业于上海交通大学生物医学工程学院，关注转化医学、创新药、医疗器械等领域的前沿科学及成果转化

近年来，关于黄体酮是否应该用于早期妊娠出血的争议不断。一些文章声称黄体酮无效，甚至可能增加胎儿畸形和新生儿死亡的风险。然而，这些说法缺乏科学依据，反而可能误导孕妇和家属。事实上，黄体酮是维持早期妊娠所必需的激素，具有重要的内分泌和免疫调节作用。

黄体酮能够抑制子宫收缩，维持妊娠；促进子宫内膜蜕膜化，为胚胎提供物质基础；并且参与调解母-胎界面微环境，促进母-胎耐受，防止胚胎被排斥。研究表明，黄体酮水平直接影响生育结局，低水平的黄体酮可能导致不孕或早期妊娠流产。

然而，并非所有孕酮水平低的孕妇都可以通过服用黄体酮来保胎。影响胚胎生长发育的因素有很多，包括染色体异常、子宫异常、感染、慢性疾病等。对于这些原因引起的流产，黄体酮可能无效。因此，医生需要根据具体情况进行专业判断，不能一概而论地给所有孕妇使用黄体酮。

关于黄体酮是否增加胎儿畸形和新生儿死亡的风险，科学研究并未发现明确的证据。天然孕激素（黄体酮）是从植物中提取的，化学结构与母体黄体分泌的孕激素相同。美国FDA将黄体酮列为妊娠药物分级B级，这是除了几种维生素之外最高的安全级别。黄体酮针剂自1978年上市以来，一直在使用，并未因安全问题而下市。

总之，黄体酮在早期妊娠出血中有其合理的应用价值。医生应该根据孕妇的具体情况，综合考虑各种因素，做出科学的治疗决策。孕妇和家属也应该理性看待黄体酮，避免被不实信息所误导。