混合瘤，无头晕发热，备孕中，想了解病情和手术时机。患者女性33岁
就诊科室： 口腔颌面外科
混合瘤属于良性肿瘤，一般不会引起全身症状。建议您在备孕期间密切关注身体状况，如果肿瘤短时间内迅速增大，应尽早就医。同时，保持健康的生活方式，避免过度劳累，定期进行体检。
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医生建议：根据症状，可能是舌乳头炎。建议使用复方氯己定含漱液漱口一周左右，注意口腔卫生，避免辛辣刺激性食物。如果症状没有缓解，需要及时就医。
刘宪光
主治医师
山东省口腔医院
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刘宪光
主治医师
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医生建议：混合瘤属于良性肿瘤，一般不会引起全身症状。建议您在备孕期间密切关注身体状况，如果肿瘤短时间内迅速增大，应尽早就医。同时，保持健康的生活方式，避免过度劳累，定期进行体检。
刘宪光
主治医师
山东省口腔医院
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头颈部肿瘤是全球范围内第七大常见的恶性肿瘤，在我国头颈部肿瘤占全身肿瘤的 5% ， 其中 ， 头颈部鳞癌占所有头颈部恶性肿瘤的 90%，包括唇和口腔癌、喉癌、鼻腔癌、副鼻窦癌、鼻咽癌、口咽癌以及下咽癌等。由于头颈部复杂的解剖生理结构，使得头颈部鳞癌成为一组极具异质性的恶性肿瘤。 在所有头颈部鳞癌中，超过 60%的患者初诊时为局部晚期（Ⅲ~Ⅳ期，除外M1），在经过综合治疗之后，仍有40%~60%的患者最终会出现局部复发或远处转移，5年生存率不到50%。 近些年广泛应用的 EXTREME方案 （ 顺铂、 5-FU、西妥昔单抗 ） 为患者提供了新的治疗手段，成为复发 或 转移头颈部鳞癌标准一线治疗方案。然而 EXTREME方案获益仍然有限，较单纯化疗仅提高 2.7个月的总生存 ， 且需要每周进行治疗，同时伴随着输液反应和皮肤反应等不良反应，严重降低了患者生活质量。 免疫检查点抑制剂的出现，打破了复发 /转移 口腔癌 的治疗瓶颈。 2019年，KEYNOTE-048研究结果改变了复发 / 转移 口腔癌 的治疗模式，奠定了帕博利珠单抗在复发转移 口腔癌 一线治疗中的地位。 受 KEYNOTE-048研究结果的鼓舞， 免疫检查点抑制剂 在局部晚期 口腔癌 新辅助治疗的研究也在进一步开展。以 免疫检查点抑制剂 为基础的综合治疗已然成为 口腔癌 治疗的新模式。 注： KEYNOTE-048研究 是一项针对复发 /转移头颈部鳞癌患者Ⅲ期临床研究，旨在评估 帕博利珠单抗 单药以及联合化疗（顺铂 +5-FU）一线治疗疗效的研究。 1 免疫检查点及 免疫检查点抑制剂 的抗癌作用及机制 免疫检查点是机体免疫系统用于减少不必要的自我免疫反应的遗传抑制性途径，在调节机体免疫应答平衡状态中发挥重要作用，其广泛表达于免疫细胞和肿瘤细胞的表面。 细胞毒性 T淋巴细胞是介导抗肿瘤免疫应答的核心角色，它能识别肿瘤细胞表达的肿瘤特异性抗原，从而杀伤肿瘤。活化的T淋巴细胞表面表达有细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白和程序性死亡蛋白1（PD-1 ） 等免疫检查点，它们与配体结合后，会向 T细胞传递“停止”信号而抑制T细胞的抗肿瘤免疫反应。许多肿瘤细胞可通过过表达程序性死亡蛋白配体 1 （PD-L1） 等逃避T细胞介导的免疫杀伤作用而形成免疫逃逸。 免疫检查点抑制剂 则可通过与免疫检查点结合以解除肿瘤细胞和 T细胞之间的受体-配体相互作用，使T细胞能被有效活化，从而恢复机体免疫功能以达到抗肿瘤的效果。 2 免疫检查点抑制剂 在复发 /转移 口腔癌 中的治疗 在大型 Ⅲ期对照研究 KEYNOTE-048 中，对比标准的EXTREME方案，帕博利珠单抗单药或联合含铂化疗方案均能显著延长综合阳性评分>20和 综合阳性评分 >1复发 / 转移头颈部鳞癌患者的 总生存 和中位缓解时间，但免疫单药的客观缓解率较 EXTREME 方案更低，免疫联合化疗组则相似。 在不良反应方面，免疫联合化疗组与 EXTREME方案相当，免疫单药组显著低于EXTREME组。4年的延长随访结果显示，帕博利珠单抗单药或联合化疗方案仍能够改善 综合阳性评分 >1和 综合阳性评分 >20 的患者的长期生存率 。 复发 /转移 口腔癌 免疫检查点抑制剂 一线治疗的推荐对于无局部治疗适应证的复发 /转移头颈部鳞癌患者，推荐进行系统性的全身治疗方案。 对于 综合阳性评分 >1，临床症状较轻，且肿瘤进展较慢的患者，推荐帕博利珠单抗单药治疗方案：即帕博利珠单抗 200 mg 静脉滴注，第 1 天，21 d 为一个周期，维持治疗至疾病进展或发生不可耐受的不良反应。 对于 综合阳性评分 >1，临床症状明显，且肿瘤进展较快的患者，在体力状态良好（体力活动状态评分≤1）且铂耐受的情况下，推荐帕博利珠单抗联合铂类和氟尿嘧啶作为一线治疗方案：顺铂100 mg·m −2 静脉滴注，第 1天（或卡铂 AUC=5 静脉滴注，第1天），氟尿嘧啶 1 000 mg·m −2 静脉滴注，第 1~4天，21d为一个周期，4~6周期后，帕博利珠单抗单药继续维持治疗至疾病进展或发生不可耐受的不良反应。 3）对于PD-L1阴性的患者，可选择EX‐TREME方案或帕博利珠单抗联合铂类和氟尿嘧啶作为一线治疗方案。EXTREME方案：西妥昔单抗 400 mg·m −2 第 1周） ， 250 mg·m - 2 （后续每周），静脉滴注，每周 1次，铂类药物及氟尿嘧啶用法同前，4~6周期，化疗结束后继续给予西妥昔单抗维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。 如何应对 免疫检查点抑制剂 治疗过程中的肿瘤超进展 ？ 肿瘤超进展是 免疫检查点抑制剂 治疗恶性肿瘤后肿瘤体积不减反增，较治疗前发展更快，在治疗后第一次评估时肿瘤生长速度的变化较治疗前超过 50%。无论哪种类型的肿瘤，在接受 免疫检查点抑制剂 治疗过程中，均有可能出现超进展。头颈部鳞癌的超进展发生率相对较高，可达 29%，肿瘤超进展的发生与较差预后显著相关，中位生存时间不超过3个 月 。 研究发现，老年患者基线评估时远处转移病灶数目 >2个、局部区域复发等容易发生超进展 ， 前期接受过放疗的局部区域复发患者更容易发生超进展。 肿瘤超进展可能与肿瘤相关抗原表达水平降低、抗原呈递能力减弱、肿瘤微环境中调节性 T细胞、T淋巴细胞的耗竭、白细胞介素-10 分泌增多及 M2 型 巨噬细胞、骨髓来源的抑制性细胞、致癌基因通 路的激活等相关。 就当前的研究而言，区分 免疫检查点抑制剂 导致的肿瘤超进展与肿瘤本身的生物学特性导致的肿瘤进展仍是一大难题，目前是根据治疗前后影像学检查的肿瘤生长动力学情况来进行区分 ， 一种方法是从三维角度评估肿瘤体积的变化，即肿瘤的生长速率；另一种是从二维角度评估靶病灶最大径的变化，即靶病变最长直径的变化，评估肿瘤体积变化的准确性要优于评估肿瘤最长直径的变化。 如何处理 免疫检查点抑制剂 治疗过程中的肿瘤超进展 在 免疫检查点抑制剂 治疗前，需向患者说明发生超进展的风险，以及预防、监测和处理的方法，做到让患者心中有数。 在 免疫检查点抑制剂 治疗中确定发生肿瘤超进展后，立即转为解救治疗，治疗方案包括化疗和靶向治疗等，具体治疗方案见复发 /转移头颈部鳞癌后线治 疗方案推荐。 如何评价 免疫检查点抑制剂 治疗过程中的疗效 虽然大部分对 免疫检查点抑制剂 有效的患者表现为肿瘤消退，但也有少部分患者表现为假性进展。假性进展是指靶病灶在首次免疫治疗后影像学评估时呈增长趋势（或伴随新发病灶出现 ）， 但在随后的评估中靶病灶保持稳定、缩小或消失的现象。 研究表明， 1%~5% 头颈部鳞癌患者接受 免疫检查点抑制剂 治疗后会发生假性进展。评估肿瘤病灶对 免疫检查点抑制剂 的疗效反应，应该结合肿瘤病灶在 免疫检查点抑制剂 治疗过程中具体的生物学行为进行综合 评 价。特别是在区分假性进展和超进展时，全面而准确的评价显得尤为重要。 推荐 免疫检查点抑制剂 治疗期间，每 3 个月进行一次疗效评价。头颈部肿瘤患者需行血液学检查（血常规、肝肾功、电解质、心肌酶谱、甲状腺功能等）及影像学评检查［头颈部增强核磁共振 （MRI）、胸部平扫薄层计算机 断层扫描 （CT） 和腹部彩 超等］，尤其需要重视首次基线评价，有条件或者必要时可行正电子发射计算机断层显像检查，以作为后续疗效评价的参考。 2 ） 如 免疫检查点抑制剂 治疗过程中出现明确的病灶进展或严重不良反应，应立即停止 免疫检查点抑制剂 并及时处理；出现临床完全缓解，且无严重不良反应发生，建议继续接受治疗至满 2年或出现进展；当影像学检查提示疾病为稳定，但有向进展状态发展的迹象时，可继续进行治疗，直至下次评估证实为确定性进展时停止。 如何处理 免疫检查点抑制剂 治疗复发 /转移 口腔癌的相关不良反应。 在各项临床研究中均有报道，目前发现的 免疫检查点抑制剂相关不良反应 包括免疫性肺炎、肠炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、心肌炎、肾炎、肝炎等。目前的研究表明，绝大多数 免疫检查点抑制剂相关不良反应 发生在 免疫检查点抑制剂 治疗期间，也有一些研究发现免疫治疗后的数月甚至数年内，依然会有 免疫检查点抑制剂相关不良反应 的发生。 推荐在开始免疫检查点抑制剂治疗后，每个月评估患者对治疗的耐受性和不良反应发生的情况，若患者有明显不良反应发生倾向，则需每周进行评价。
刘宪光
主治医师
山东省口腔医院
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文章 什么是口腔颌面部肿瘤的“无瘤”原则？
手术治疗是治疗口腔颌面部肿瘤主要和有效方法，适用于良性肿瘤和恶性肿瘤。对可能有颈淋巴结转移的恶性肿瘤，还应施行颈淋巴清扫术。 口腔颌面部恶性肿瘤手术失败的主要原因为局部复发和(或)远处转移 。因此，在手术中应严格遵守“无瘤”操作原则 ： 切除肿瘤手术在正常组织内进行 ； 避免切破肿瘤,污染手术野 ； 防止挤压瘤体,以免播散 ； 应行整体切除,不宜分块挖除 ； 对肿瘤外露部分应以纱布覆盖、缝包 ； 表面溃疡者,可采用电灼或化学药物处理,避免手术过程中污染种植 ； 缝合前应用大量低渗盐水及化学药物(5%mg氨芥)做冲洗湿敷 ； 创口缝合时必须更换手套及器城 ； 为了防止肿瘤扩散,还可采用电刀,也可于术中及术后应用静脉或区域性动脉注射化学药物。
刘宪光
主治医师
山东省口腔医院
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文章 认识硝基咪唑三兄弟 ——甲硝唑、替硝唑、奥硝唑
口腔内定植大量以细菌为主的微生物群落，与人体的健康和疾病密切相关， 口腔微生物组成非常复杂， 细菌 种类达 200多种，成人口腔中平均500-1000亿细菌存在。口腔独特的解剖结构为微生物群落提供生长环境。在龋齿、牙龈炎、牙周炎、冠周炎、干槽症、牙源性感染等病变部位，发现大量厌氧菌，如具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌等。 甲硝唑、替硝唑、奥硝唑均属于硝基咪唑类药物，分别为第一代、第二代、第三代。硝基咪唑类药物具有很强的抗厌氧菌活性，临床可用于各种厌氧菌的感染， 是口腔科最常用的药物之一 。 主要成分和作用机理： 甲硝唑： 甲基 -5-硝基咪唑-1-乙醇； 抑制细菌的脱氧核糖核酸的合成，干扰细菌的生长、繁殖，导致细菌死亡。 替硝唑 ： 甲基 -1-[2-（乙基磺酰基）乙基]-5-硝基-1H咪唑 作用于细菌的代谢过程，促使细菌死亡。 奥硝唑： (3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇 通过分子中的硝基，在无氧环境还原成氨基或自由基，与细胞成分相互作用，致微生物死亡。 临床用途 ： 甲硝唑广泛用于治疗或预防厌氧菌引起的感染，如口腔、腹腔、消化道、下呼吸道、皮肤及软组织、骨和关节等部位的厌氧菌感染。 对需氧菌或兼性需氧菌无效。 替硝唑和甲硝唑用途相似，主要用于治疗厌氧菌引起的感染。对微需氧菌、幽门螺杆菌也有一定的抗菌作用。替硝唑局部应用效果明显，如浓替硝唑含漱液用于牙龈炎、智齿冠周炎等。 奥硝唑适应症与替硝唑相似。作为第三代硝基咪唑类药物，对口腔溃疡继发感染及滴虫性阴道炎的效果， 预防和治疗各种术后厌氧菌感染， 奥硝唑疗效总体优于甲硝唑和替硝唑。 药物吸收特点 ： 甲硝唑口服吸收快而完全，生物利用度＞80%。食物可减缓其吸收，但不减少吸收量。 替硝唑口服吸收快而完全，2-3小时血药浓度即可达到峰值，生物利用度高于甲硝唑。 奥硝唑口服吸收快，2小时后血药浓度即可达峰值。生物利用度达90%。 药效持续时间 ： 甲硝唑口服后消除半衰期约8.4小时。一般需要每日给药3次 。 替硝唑口服后消除半衰期约12.7小时。一般需要每日给药1-2次。 奥硝唑口服后消除半衰期约14.4小时。一般需要每日给药1-2次。 药效持续时间：奥硝唑＞替硝唑＞甲硝唑 用药禁忌： 甲硝唑： 有活动性中枢神经系统疾患和血液病者禁用， 替硝唑： 对吡咯类药物过敏者或有活动性中枢神经系统疾患和血液病者禁用， 奥硝唑： 有活动性中枢神经系统疾患和血液病者禁用。 药物相互作用： 甲硝唑： 可以增强华法林等抗凝药物的作用；与土霉素合用可干扰甲硝唑治疗阴道滴虫的作用。 替硝唑： 可以抑制华法林等抗凝药物的代谢，加强其作用；与苯妥英钠、苯巴比妥等合用，促进其代谢，使血药浓度下降；与西咪替丁合用，抑制其代谢，延长药物半衰期；与土霉素合用可干扰甲硝唑治疗阴道滴虫的作用。 奥硝唑： 可以抑制华法林等抗凝药物的代谢，半衰期延长，增强抗凝效果。巴比妥类药物、雷尼替丁、西咪替丁等可使奥硝唑加速消除而降低效果，并影响凝血。 特殊人群用药 1. 孕妇及哺乳期妇女 甲硝唑 ： 孕妇及哺乳期妇女禁用。 替硝唑 ： 妊娠3个月内应禁用。3个月以上的孕妇只有具明确指征时才选用本品。在乳汁中浓度与血中浓度相似。动物试验显示本品对幼鼠具致癌作用，故哺乳期妇女应避免使用。若必须用药，应暂停哺乳，并在停药3日后方可哺乳。 奥硝唑 ： 妊娠早期（妊娠前三个月）和哺乳期妇女慎用。 2. 儿童 甲硝唑 ： 小儿常用量 每日用药量按体重计算 — —厌氧菌感染 20-50mg/Kg 。 替硝唑 ： 12岁以下患者禁用。 奥硝唑 ： 儿童慎用，建议 体重 6kg以上。 。 不良反应： 甲硝唑 ： 不良反应多，可达15~30%， 以消化道反应作为常见，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛、一般不影响治疗。神经系统症状有头痛、眩晕、感觉异常、肢体麻木、共济失调、多发性神经炎等。 大剂量可致抽搐。 替硝唑 ： 不良反应少见而轻微 ，主要为恶心、呕吐、食欲下降、口腔金属味，也可有头痛、皮肤瘙痒、皮疹、便秘等，此外还可有中性粒细胞减少、双硫仑样反应、黑尿等 。高剂量时也可引起癫痫发作和周围神经病变。 奥硝唑 ： 通常具有良好的耐受性，但可能还会引起白细胞减少 ，服药期间轻度头晕、头痛、嗜睡、胃肠道反应、肌肉乏力等 。 硝基咪唑类药物在用药期间及停药后一周内禁止饮酒。特别是甲硝唑和替硝唑，可引起 “双硫仑样反应”，表现为胸闷、气短、口唇发绀、呼吸困难、心率增快、血压下降、四肢乏力、面部潮红、甚至发生过敏性休克。 备孕男性慎重服用替硝唑和奥硝唑。有研究显示：替硝唑和奥硝唑对雄性大鼠的生殖功能有可逆性的抑制作用。 三种药物对口腔疾病患者均有着较好的治疗效果，但甲硝唑药物起效时间久，持续时间短，且药物不良反应较大。从药效持续时间、药物活性、抗菌谱方面，奥硝唑强于替硝唑、甲硝唑，应视具体情况选用最合适的药物。
刘宪光
主治医师
山东省口腔医院
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