探讨培美曲塞治疗中叶酸用量的选择：0.4mg vs 5mg

培美曲塞是一种广泛应用于非小细胞肺癌和恶性胸膜间皮瘤等肿瘤治疗的多靶点叶酸拮抗剂。2010年版《药典》建议，患者在接受培美曲塞治疗时，应同时服用叶酸和维生素B12，以减少血液学毒性和胃肠道毒性。具体用法是，在开始用药前一天口服至少400μg的叶酸，并在整个治疗期间持续服用，直到治疗结束后20天；维生素B12在第一次用药前肌内注射1000μg，以后每9周给予1000μg。叶酸片在临床上常用的规格有0.4mg和5mg两种，后者价格更低。那么，在使用培美曲塞进行肿瘤治疗时，能否用5mg叶酸片替代0.4mg叶酸片呢？

首先，我们来了解叶酸的代谢途径。叶酸进入人体后，在二氢叶酸还原酶（DHFR）的作用下转化为二氢叶酸（DHF），然后再经DHFR的参与转化为具有活性的四氢叶酸（THF）。四氢叶酸参与体内嘌呤和嘧啶合成过程中一碳基团的转移，是体内合成嘌呤和胸腺嘧啶的重要辅酶。

培美曲塞的作用机制是通过抑制DHFR的活性，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，同时抑制胸苷酸合成酶（TS）和甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶（GARFT），从而导致DNA的生物合成受到明显抑制，进而发挥抗肿瘤疗效。

培美曲塞的不良反应主要包括血液毒性和消化道反应。研究表明，这些不良反应与同型半胱氨酸浓度增高相关，而叶酸和维生素B12可以降低同型半胱氨酸浓度，进而减少培美曲塞的血液系统和胃肠道毒性。多项研究证实，补充叶酸和维生素B12可以显著降低培美曲塞的血液毒性，提高患者对化疗的耐受性。

那么，补充多大剂量的叶酸更为合适呢？能否用5mg叶酸片代替临床常用的0.4mg叶酸片呢？一项Meta分析发现，每天口服200μg或400μg的叶酸，能分别降低60%或90%的同型半胱氨酸浓度，每天口服800μg的叶酸可达到最大幅度降低同型半胱氨酸浓度。另一项研究表明，随着外源性叶酸浓度的增加，培美曲塞抑制细胞生长的能力逐渐下降。研究还发现，随着外源性叶酸的增加，培美曲塞对肿瘤细胞的IC50最高增加了近246倍。因此，过量的叶酸会与药物竞争结合叶酰多谷氨酸合成酶（FPGS），从而阻断叶酸拮抗剂多谷氨酸形式的合成，阻碍其发挥作用。

综上所述，鉴于大剂量叶酸对培美曲塞疗效的负面影响，我们不推荐使用5mg叶酸片代替0.4mg叶酸片作为培美曲塞治疗过程中的预防用药。