揭秘帕金森病关键蛋白LRRK2的新调控机制:ATIC-AICAR-AUF1轴的作用

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帕金森病(PD)是最常见的神经退行性疾病之一,主要由于大脑黑质区多巴胺神经元随着年龄的退化。LRRK2基因的突变是目前发现最多的导致帕金森病的遗传因素。然而,LRRK2的功能如何被调节仍然不清楚。最近,美国康涅狄格大学熊玉兰团队在EMBO杂志上发表了一篇题为《通过ARE介导的mRNA降解调节LRRK2 mRNA稳定性》的文章,揭示了LRRK2的新调控机制。

熊玉兰团队首先利用LRRK2酵母模型进行全基因组的遗传筛选,发现敲除Ade16和17基因可以挽救LRRK2在酵母中导致的毒性。这些基因在人体内有且仅有一个共同的同源基因称为ATIC。ATIC蛋白是嘌呤代谢中一个关键的酶,其底物是小分子AICAR。研究表明,敲低ATIC的基因表达可以挽救LRRK2在元代神经元导致的毒性,说明LRRK2可能被ATIC和AICAR调节。

进一步研究发现,ATIC和AICAR调节的是LRRK2的蛋白水平,而非酶活性。过表达ATIC可以显著提高内源LRRK2在神经细胞系中的表达,相反,敲除ATIC会降低LRRK2水平。AICAR处理24-48小时后,LRRK2的蛋白水平显著降低,这一作用在不同的细胞类型中都存在,包括神经瘤细胞、元代神经元、小胶质细胞和人成纤维细胞,但星细胞除外。AICAR还可以在体内降低小鼠大脑内的LRRK2并挽救LRRK2在元代神经元导致的毒性。

熊玉兰团队还发现,AICAR通过ARE介导的mRNA降解来调节LRRK2的蛋白水平。他们设计了一个实验,在同样的载体结构上分别克隆LRRK2自然存在的cDNA序列和通过同义密码子合成的cDNA序列。结果表明,AICAR对通过同义密码子合成的cDNA序列的LRRK2不再有作用,说明AICAR调节LRRK2不在转录水平上,而是通过LRRK2 cDNA序列或mRNA序列来实现的。通过RNA pulldown实验,研究人员发现了一个特异的LRRK2 RNA互作蛋白AUF1。基因敲除AUF1后,AICAR对LRRK2的作用大部分消失,说明AICAR主要通过AUF1来调节LRRK2的蛋白水平。进一步的实验表明,AUF1直接作用于LRRK2 RNA并招募关键的RNA去帽酶组合体DCP1/2到LRRK2 RNA 5’帽子上去掉LRRK2 RNA 5’帽子,从而导致LRRK2 mRNA衰变和LRRK2蛋白量的减少。

最后,熊玉兰团队利用两种帕金森病动物模型:LRRK2果蝇遗传模型和LPS引发的急性老鼠模型,发现AICAR可以挽救多巴胺神经元退化和减少神经炎症,从而在体内证明了降低LRRK2 mRNA水平是一个可能的帕金森病临床治疗途径。这个工作是第一次报道在mRNA水平上调节LRRK2的分子机理,提供了一个全新的临床治疗途径。

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