非小细胞肺癌的靶向治疗：突破与展望

非小细胞肺癌（NSCLC）曾经只能依靠化疗来治疗，但随着分子遗传学的发展，NSCLC被细分为多种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。这些药物的应用显著改善了NSCLC患者的预后。

在NSCLC中，表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的治疗中，化疗已经不再是首选，除非该患者的“可药化驱动基因”缺失。最新的研究表明，临床相关的驱动基因突变情况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制都有了新的进展。

肺癌是全球范围内的头号致死肿瘤，预计每年将有数十万新确诊的患者。对于晚期NSCLC，过去的治疗手段主要是化疗，虽然能够一定程度上增加患者总生存期，但其上限也仅限于20%的反应率和8-10个月的中位生存期。然而，随着分子遗传学研究的深入，人们开始尝试识别导致NSCLC的关键基因突变，并开发出相应的分子靶向药物。

肺腺癌作为占据NSCLC总数50%以上的主要亚型，其癌基因依赖特性已被证明，诞生了各种特异性的分子靶向药物。肺腺癌可以根据相关驱动基因突变进一步细分成更多的亚群。目前，这些驱动基因包括EGFR、KRAS、HER2、PIK3CA、BRAF、MET基因突变和ALK、ROS1和RET基因重排。

鳞状细胞癌在NSCLC中排名第二，大约占20-30%的病例。在鳞状细胞癌中，EGFR基因突变非常罕见，只有成纤维细胞生长因子受体-1（FGFR1）的基因扩增、盘状结构域受体2（DDR2）基因突变和PI3KCA基因的扩增和突变比较常见。针对上述变异的靶向治疗药物在临床上也确实非常有效。

在NSCLC的治疗中，EGFR突变一直是一个热点。早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而新推出的EGFR TKI则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFR TKI治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21号外显子突变能编码出大量EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。

多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。然而，对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。

随着人们对肿瘤免疫生物学理论的认知不断加深，新的免疫疗法正在飞速发展。比如单克隆抗体的诞生。这些疗法已经在黑色素瘤的治疗中展现了威力。不出意外的话，它们也将在非小细胞肺癌治疗中一展拳脚。