非透明细胞肾癌：分类、特征及治疗进展

肾细胞癌（RCC）是最常见的恶性肾脏肿瘤，约占肾癌总患者的85%。2004年，世界卫生组织（WHO）对肾细胞癌类型进行了划分，包括肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色肾细胞癌、肾集合管癌、肾髓质癌、神经母细胞瘤、肾脏粘液性管状和梭形细胞癌、Xp11.2易位相关肾细胞癌和未分类的肾细胞癌等。然而，还有多种组织亚型未纳入2004年WHO分类系统，例如透明细胞乳头状肾细胞癌、获得性囊性疾病相关肾细胞癌、甲状腺样小囊肾细胞癌、琥珀酸盐脱氢酶肾细胞癌、遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌（HLRCC）等。这些亚型肾细胞癌的发病机制、组织学表现、临床进展和结果不同，但在临床实践中统一归入「非透明细胞肾癌（non-clear cell renal cell carcinoma）」。

乳头状肾细胞癌是第二大常见的肾细胞癌，约占肾癌总患者的10-15%。该亚型肾细胞癌的特征是乳头状结构，有时也会出现管状结构和实质结构。根据组织学标准和基因表达谱差异可以将乳头状肾细胞癌分为两种组织亚型：I型和II型。I型乳头状肾细胞癌一般恶性程度低，预后良好；II型乳头状肾细胞癌一般恶性程度高，预后不良。近期研究发现，乳头状肾细胞癌的MET、SLC5A3、NF2、PNKD、CPQ、LRP2、CHD3、SLC9A3R1、SETD2和CRTC1基因均发生突变。7号染色体的MET基因出现扩增和激活突变，该突变常见于家族性乳头状I型肾细胞癌。

嫌色肾细胞癌患者约占肾细胞癌总患者数的5%。通常，嫌色肾细胞癌肿瘤组织一般是实质性的，可能存在管状结构。有时，还会存在局灶性钙化和纤维隔膜。嫌色肾细胞癌的特征是Hale胶体铁染色阳性，这是该亚型诊断的关键指标。从遗传学角度分析，嫌色肾细胞癌的特征是大量染色体丢失，特别是1、2、6、10、13和17染色体。近期研究发现，嫌色肾细胞癌的TP53、PTEN、FAAH2、PDHB、PDXDC1和ZNF765基因突变十分常见。

肾集合管癌是一种十分罕见的病变，不到肾细胞癌总患者数的1%。肾集合管癌通常呈不规则管状或管状的生长模式，其角状腺体浸润肾实质。肾集合管癌的细胞通常具有高级别细胞特性。目前并不清楚肾集合管癌发病的分子学机制，但染色体丢失是常见的。肾集合管癌的恶性程度更高、确诊时通常为晚期阶段，所以预后很差。

肾髓质癌是另一种恶性程度高的肾细胞癌亚型，其形态学特征与肾集合管癌相似。但是，肾髓质癌一般发病于青年患者，与镰刀型细胞贫血相关。免疫组化INI1（SMARCB1）阴性和OCT3/4阳性有助于区分肾髓质癌和肾集合管癌。

Xp11.2易位相关肾细胞癌是一种十分罕见又难以诊断的肾细胞癌。Xp11.2易位相关肾细胞癌首次发现是在一例儿童患者体内，2004年列入WHO分类系统。Xp11.2易位相关肾细胞癌是小眼畸形相关转录因子（MITF）相关肿瘤家族的一员，其特征是Xp11.2染色体易位，从而导致TFE3基因的重排。通常，Xp11.2易位相关肾细胞癌具有典型的异质性形态学特征，例如巢式乳头状结构、颗粒状/嗜酸性细胞样的透明结构、细胞质充盈。即使确诊时已为晚期，儿童和青少年体内的Xp11.2易位相关肾细胞癌通常也恶性程度不高。相比之下，成年体内的Xp11.2易位相关肾细胞癌临床侵袭性更高，晚期（III期或IV期）时会伴有淋巴结转移。

肾细胞癌肉瘤样分化并不是一种组织亚型，而是一种病理学特征。这种组织学特征与多种高级别肉瘤相似，例如梭形细胞、多孔性细胞结构、细胞异型性、有丝分裂活动增加和坏死。肾细胞癌肉瘤样分化特征是临床肿瘤进展和不良预后的独立指标。RNA测序结果显示，相比毗邻透明细胞，肉瘤样组织的增殖通路和mTOR通路光激酶依赖性激活水平升高。这为肾细胞癌治疗提供了很好的研究方向。