癌变的多阶段过程与遗传学机制研究进展

近年来，全球癌症发病率持续上升，尤其是与生活方式和激素密切相关的肿瘤如肺癌、大肠癌、乳腺癌和前列腺癌等的发病率增长迅速。根据专家预测，到2020年，肿瘤将成为人类的首要死因。恶性肿瘤的难以控制，部分原因在于目前癌变机制尚未完全阐明，限制了我们采取更为有效的、针对性的防治措施的能力。

癌变机制的主流理论是以体细胞突变、克隆演进为基础的多阶段癌变学说。然而，近10多年来，肿瘤表遗传学、肿瘤干细胞理论和细胞间隙连接通讯等研究领域取得了重大突破，推动了对癌变机制的深入理解。根据新的事实，许多作者对体细胞突变理论提出了质疑；同时，体细胞突变理论本身也在不断发展和完善，进一步加深了我们对肿瘤病理发生过程的理解，并提出了重新调整对致癌因子分类的建议。

癌变是一个复杂的多阶段过程，包括肿瘤的启动或起始、促进、恶性转变和演进四个阶段。每个新阶段的启动都需要附加的遗传学或表遗传学改变，使得启动细胞具有了癌变倾向。癌变过程的多阶段性反映了在正常组织与高度恶性组织之间，存在处于不同恶性状态、具有特定表型的各个中间过渡阶段。癌变过程的复杂性还表现在癌变过程中存在多种可替代的遗传学途径，最终形成高度恶性的肿瘤。例如，大肠癌的发生至少存在三种不同的遗传学途径：CIN、MSI和CIN-MSI。

体细胞突变理论的形成是基于多方面的证据支持，包括肿瘤是单细胞克隆起源、肿瘤细胞存在大量的基因突变和染色体畸变、家族或遗传性癌综合征多为肿瘤抑制基因种系突变所引起等。然而，随着研究的深入，越来越多的证据表明，表遗传学异常同样可以引起基因组不稳定性，并可能是癌变过程之前的早期事件。单倍体不足与“两次击中”理论也为我们理解肿瘤的发生提供了重要的视角。近年来，癌基因成瘾性的研究受到关注，表明某些特定的肿瘤细胞需要很高活性的癌基因才能存活，这为研究和制定新的肿瘤治疗策略提供了新的思路。