探索免疫治疗的前沿进展:从“第一个吃螃蟹的人”到现状
免疫治疗作为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后的第五大疗法,已经在临床研究中展现出其巨大的潜力。早在十年前,国外就已经开始了相关的临床试验。今天,我们将回顾一下这些早期试验的结果,并探讨免疫治疗的现状和未来发展方向。
2006年,全球首个PD-1单抗的临床试验确定了nivolumab(O药)在人体的安全性及有效性。2008年开始的nivolumab(O药)最早的CA209-003研究证实了nivolumab在恶性黑色素瘤、肾透明细胞癌、非小细胞肺癌具有抗肿瘤作用。该研究是一个多中心的I期,剂量递增的扩展队列研究,旨在评估nivolumab用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC),肾透明细胞癌(RCC),恶性黑色素瘤的疗效和安全性。结果显示,总生存(OS)率黑色素瘤为42.3%(95%CI,32.7%-51.6%),总生存(OS)率RCC为40.1%(95%CI,23.6%-56.0%),总生存(OS)率NSCLC为18.4%(95%CI,11.9%-26.0%)。
KEYNOTE-001(ClinicalTrials.gov,NCT01295827)是一项Ib期的多中心、开放标签、多队列研究。该研究评估了帕博利珠单抗用于多种晚期癌症,包括550例晚期非小细胞肺癌患者。结果显示,中位随访60.6个月时,18%的患者(100例)仍生存。未经治患者的5年生存率为23%,经治者为15.5%。PD-L1表达水平较高提示生存时间更长。
免疫治疗的发展带来了很多用药及经验总结。比如,什么样的患者合适免疫治疗?来自国际及国内指南观点(ESMO/ASCO/NCCN)提供了指导。肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、肾癌、经典霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等多种癌症都有相应的免疫治疗方案。
PD-L1表达高、肿瘤基因突变负荷TMB高、肿瘤组织中有大量免疫细胞浸润、微卫星高度不稳定即MSI-H、POLE / POLD1突变、患者肿瘤大小较小、年龄较轻、身体一般情况较好等都是选择免疫治疗的重要因素。
然而,免疫治疗也带来了一系列副作用,统一名称为“免疫相关不良事件”(immune-related adverse events,缩写为irAE)。大约有2/3的患者会出现免疫治疗相关不良事件,大约有1/7的患者会发生至少一种≥3级的不良事件。常见的不良反应包括皮肤毒性、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肾炎、甲状腺功能减退等。针对这些不良事件,需要采取相应的治疗措施。