探索免疫治疗的前沿进展：从“第一个吃螃蟹的人”到现状

免疫治疗作为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后的第五大疗法，已经在临床研究中展现出其巨大的潜力。早在十年前，国外就已经开始了相关的临床试验。今天，我们将回顾一下这些早期试验的结果，并探讨免疫治疗的现状和未来发展方向。

2006年，全球首个PD-1单抗的临床试验确定了nivolumab（O药）在人体的安全性及有效性。2008年开始的nivolumab（O药）最早的CA209-003研究证实了nivolumab在恶性黑色素瘤、肾透明细胞癌、非小细胞肺癌具有抗肿瘤作用。该研究是一个多中心的I期，剂量递增的扩展队列研究，旨在评估nivolumab用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC），肾透明细胞癌（RCC），恶性黑色素瘤的疗效和安全性。结果显示，总生存（OS）率黑色素瘤为42.3％（95％CI，32.7％-51.6％），总生存（OS）率RCC为40.1％（95％CI，23.6％-56.0％），总生存（OS）率NSCLC为18.4％（95％CI，11.9％-26.0％）。

KEYNOTE-001（ClinicalTrials.gov，NCT01295827）是一项Ib期的多中心、开放标签、多队列研究。该研究评估了帕博利珠单抗用于多种晚期癌症，包括550例晚期非小细胞肺癌患者。结果显示，中位随访60.6个月时，18%的患者(100例)仍生存。未经治患者的5年生存率为23%，经治者为15.5%。PD-L1表达水平较高提示生存时间更长。

免疫治疗的发展带来了很多用药及经验总结。比如，什么样的患者合适免疫治疗？来自国际及国内指南观点（ESMO/ASCO/NCCN）提供了指导。肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、肾癌、经典霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等多种癌症都有相应的免疫治疗方案。

PD-L1表达高、肿瘤基因突变负荷TMB高、肿瘤组织中有大量免疫细胞浸润、微卫星高度不稳定即MSI-H、POLE / POLD1突变、患者肿瘤大小较小、年龄较轻、身体一般情况较好等都是选择免疫治疗的重要因素。

然而，免疫治疗也带来了一系列副作用，统一名称为“免疫相关不良事件”（immune-related adverse events，缩写为irAE）。大约有2/3的患者会出现免疫治疗相关不良事件，大约有1/7的患者会发生至少一种≥3级的不良事件。常见的不良反应包括皮肤毒性、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肾炎、甲状腺功能减退等。针对这些不良事件，需要采取相应的治疗措施。