产前唐氏筛查与无创基因检测：了解常见染色体异常的指征和应用

在中国，近3000万家庭曾经生育过出生缺陷和先天残疾的孩子，占全国家庭总数的近1/10。其中，21-三体综合征（唐氏综合征）最为常见，新生儿发病率大约为1/600~1/800，且随着母亲年龄的增长有显著上升趋势。患儿通常存在学习障碍、智能障碍或伴有脏器畸形等问题。18-三体综合征（爱德华氏综合征）是仅次于唐氏综合征的第二种常见染色体三体征，新生儿中发病率为1/8000~1/3500。主要表现为发育迟缓、智能障碍和严重先心病等多发畸形，患儿多于出生后数周死亡。13-三体综合征（Patau综合征），新生儿中发病率约为1/25000。具有严重智力发育障碍，全前脑畸形，严重先心病，多指（趾），严重唇腭裂，多囊肾及多囊肝等异常。存活较久的患儿还有癫痫样发作，肌张力低下等。

在这类遗传病中，胎儿期常有流产、死胎、畸胎等，患儿可表现为先天智力低下、生长发育迟缓，常伴有五官、四肢、内脏等方面的畸形，生活自理困难，给家庭和社会造成沉重的经济负担。研究表明13、18、21-三体综合征及X、Y染色体非整倍体占新生儿染色体数目异常的95%。对于这些疾病尚无有效的治疗方法，唯一有效的措施是广泛开展产前筛查与诊断，及时诊断胎儿异常，适时终止妊娠，防止畸形儿出生，是降低出生缺陷的重要手段。

无创产前检测（NIPT）胎儿染色体非整倍体在临床应用的适应征包括：血清学筛查唐氏综合征高风险或18-三体综合征高风险及临界高风险（风险率在1/1000～1/270）的孕妇；主动要求直接用该技术进行筛查的孕妇；拒绝介入性产前诊断的筛查高风险孕妇，包括高龄孕妇、血清学筛查高风险，在知情后拒绝介入性产前诊断技术的孕妇，以及对介入性产前诊断极度焦虑的孕妇；无产前诊断机构接受的，但有产前诊断适应征的孕妇；有介入性产前诊断手术禁忌症的孕妇；孕周超出目前产前筛查和产前诊断时限的孕妇。该技术基于新一代高通量测序技术及生物信息学分析方法，具有无创、早期、高通量和高准确性。该技术仅需抽取3~5 mL的母体外周血，即可检测胎儿是否存在染色体非整倍性异常。母体外周血中胎儿游离DNA含量相对较高，提取及分析过程简单，易于发展为可应用于临床的大样本高通量的检测方法。另外，胎儿DNA在孕早期就可检测到，且分娩后很快被清除，不会受前次妊娠的影响。现阶段对21-三体综合征和18-三体综合征的检出率可以达到100%，特异性为97.9~99.7%。对其它的常染色体及性染色体数目异常的检出率虽不及以上二种病，但是克服了传统的血清学筛查技术不能筛查的困难。随着测序深度的增加和生物信息分析能力的提升，该技术还可以用于很多疾病的检测。例如，可能检测胎儿的某些染色体片段缺失和重复；可以检测胎儿Rh血型；可能检测胎儿某些单基因遗传病，辅助临床诊断。双胞胎也可以做无创产前基因检测，检测结果解读与绒毛膜性有关。若为单绒毛膜双胎，则检测结果等同于单胎；若为双绒毛膜双胎，则检测结果有1/3可能性等同于单胎，2/3可能性为不同双胎。若双胎妊娠孕妇的NIPT结果为高风险（阳性），则说明至少有一个胎儿怀疑有非整倍性，就更需要超声引导的介入性产前诊断技术定位，分别对两个胎儿进行羊水穿刺确诊。若NIPT结果为低风险，说明99%的把握可排除双胎或者双胎之一患有21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征，建议孕妇继续常规产科检查。