指南共识：成人1型糖尿病的治疗建议

约占所有糖尿病病例的5-10%，在所有年龄段都会发生，在青春期和成年早期发病率达到高峰。全球1型糖尿病的患病率为5.9/1万，而在过去50年来，发病率迅速上升，目前估计发病率为15/10万/年。

 

近日，美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）联合发布了一份≥18岁成人1型糖尿病管理的共识报告，下文主要总结了胰岛素治疗和辅助治疗的共识建议。

 

胰岛素治疗策略

治疗方案的选择

大多数1型糖尿病患者应使用尽可能达到模拟生理学胰岛素分泌的方案。 好的策略是皮下基础胰岛素类似物和餐时速效或超速效胰岛素类似物的每日多次胰岛素注射治疗（MDI），或通过泵持续皮下输注速效胰岛素类似物，将持续基础胰岛素与人工餐时注射相结合。

 

第一代基础胰岛素类似物和中效胰岛素（NPH）通常每天给药一次，如果每天给药两次，可能获得更大的灵活性和更好的基础胰岛素需求覆盖。试验表明，新型基础胰岛素类似物可能比第一代基础胰岛素类似物和 NPH 胰岛素引起的低血糖事件更少，而速效类似物比短效（普通）人胰岛素能实现更好的餐时覆盖和更少的餐后低血糖发生。 胰岛素类似物是胰岛素方案的首选。超速效胰岛素类似物的起效时间和作用峰值比速效类似物稍早。这些胰岛素可以减少餐后高血糖，但没有证据表明它们比速效类似物能更大程度地减少HbA1c或低血糖事件。

 

给药方式

胰岛素的给药方式有多种，对设备的选择应该是个性化的。 混合闭环胰岛素泵系统是将1型糖尿病患者的血糖维持在正常范围内的有效手段。MDI可以使用药瓶和胰岛素注射器或胰岛素笔，后者在剂量方面提供了更多的便利，但成本可能更高。

 

短至4mm的针头，以90°角注射，对大多数成年人来说，肌肉内注射的风险很小；使用较长的针头会增加肌内注射的风险。MDI方案可以通过新兴技术得到加强，如剂量计算器和记忆型笔，可以记录胰岛素的剂量。

 

目前一些研究组正在进行临床试验评估完全闭环的自动胰岛素输送系统，预计其中一些将在未来几年内获得监管部门的批准。

 

不良反应

与胰岛素治疗有关的主要不良反应是 低血糖。胰岛素治疗的安全性和有效性与糖尿病患者的血糖监测和胰岛素剂量的调整密切相关。因此，胰岛素剂量管理的教育是该疗法的一个重要组成部分，无论是在胰岛素治疗开始时还是在随访期间。这种教育包括在出现高血糖或低血糖情况下的救援策略，包括测量尿液或血液中的酮体。

 

其他给药途径

近一个世纪以来，皮下胰岛素一直是主要的给药途径，但这种模式并不能很好地模仿生理性胰岛素分泌。健康的β细胞会在葡萄糖摄入开始时向门静脉循环分泌胰岛素，大约70%的胰岛素会被肝脏清除而不进入系统循环，而皮下胰岛素进入系统循环则有一定的延迟，而且清除速度相对较慢。与皮下快速作用的胰岛素类似物相比，吸入式胰岛素起效非常快，持续时间短。 吸入式胰岛素能很好地改善早期的餐后高血糖，但其作用时间短，对后期餐后高血糖的控制较差。此外，吸入式胰岛素可引起咳嗽或咽喉痛，由于可能对肺功能产生影响， 必须定期进行肺功能测定来监测治疗。

 

辅助治疗方案

二甲双胍

二甲双胍在许多小型试验中对1型糖尿病患者进行了评估，希望其胰岛素敏感特性能够改善血糖管理和/或降低心血管风险。迄今为止最大的研究评估了428名1型糖尿病患者使用二甲双胍的疗效，每天两次，每次1g，治疗3年，主要终点是平均颈动脉内膜厚度的变化，这是心血管疾病风险的标志。研究结果发现，两组的主要终点没有差异，对HbA1c的影响很小且不持续，对体重的影响很小，每日胰岛素总剂量没有变化。

 

普兰林肽

普兰林肽是被美国食品和药物管理局（FDA）批准的1型糖尿病的辅助治疗方法。餐前注射可抑制胰高血糖素的分泌，延迟胃排空并促进饱腹感。临床试验显示，可降低HbA1c（0.3-0.4%），适度降低体重（约1kg）。由于其不良反应和需要额外的注射，普兰林肽的临床应用受到限制。目前正在开发该类药物与胰岛素的共同制剂，以及在胰岛素泵或人工胰腺系统中使用普兰林肽的可能性。

 

胰高血糖素样肽-1受体激动剂

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）已在1型糖尿病患者中探索了两种适应症，第一种旨在改善β细胞衰退，目前正在进行相关试验。在一项针对308名最近被诊断为1型糖尿病患者的研究中，利拉鲁肽与抗IL-21联合使用时，可保持β细胞功能。

 

第二个适应症是作为已确诊的1型糖尿病的辅助治疗，通过阻断胰高血糖素的分泌，减少胃排空，促进饱腹感和体重减轻。在1型糖尿病患者中进行的最大临床试验使用的是利拉鲁肽，结果显示，每日剂量为1.8mg时，可促进HbA1c下降（0.2-0.4%），体重下降（约5kg），胰岛素使用剂量减少。然而，低血糖症和酮症发生率也有所上升。

 

在2型糖尿病患者中进行的试验显示，一些GLP-1 RA可以减少心血管事件的发生；在1型糖尿病患者中是否也能观察到这些益处尚不清楚。GLP-1 RA已被批准用于肥胖的治疗，但还不包括1型糖尿病患者。基于对其他患者的临床试验结果，这些药物可能对合并肥胖的1型糖尿病患者也有一定作用。

 

SGLT抑制剂

一些针对1型糖尿病患者的III期研究中，使用SGLT-1或SGLT-1/2抑制剂可以降低HbA1c，改善葡萄糖目标范围内时间（TIR），减轻体重和改善血压。考虑到糖尿病酮症酸中毒（DKA）发生风险的增加，FDA尚未批准其用于1型糖尿病，欧洲药品管理局批准低剂量达格列净（5mg）和索格列净（200mg）用于BMI≥27kg/m2的患者。尚没有明确策略可以降低DKA的风险，一份关于SGLT2抑制剂和DKA的共识声明建议谨慎挑选患者，适当调整胰岛素剂量，从低剂量的SGLT2抑制剂开始，定期测量酮体并及时处理升高情况，作为预防DKA的合理预防措施。

 

SGLT抑制剂治疗2型糖尿病患者时，主要由于充血性心力衰竭的减少而改善心血管预后，并改善肾脏预后，这些发现是否能外推至1型糖尿病患者，相关证据有限。然而，越来越多关于SGLT2抑制剂的数据显示，非糖尿病患者也有肾脏和心力衰竭获益，这表明有这些合并症的1型糖尿病患者也可能获益。

 

参考文献：
Diabetes Care. 2021 Sep 30;dci210043. doi: 10.2337/dci21-0043.