儿童癌症患者或造血干细胞移植后的抗生素使用

患有白血病或淋巴瘤的儿童患者，以及接受造血细胞移植（HCT）的患者，发生细菌感染的风险很高，感染后会进一步增加并发症发生率和死亡率。 感染的发生取决于多种因素，如癌症类型（例如，急性髓性白血病患者的细菌感染发生率高于急性淋巴细胞白血病患者），治疗阶段（例如，诱导治疗阶段的细菌感染发生率高于巩固治疗阶段）。

 

根据不同的研究数据， 这些患者的血液感染发生率可能超过50%，总体死亡率超过6%。与成人的情况类似，儿童患者对抗菌药物的耐药性也在增加，但不同国家之间的差异很大。来自39个欧洲血液病学中心的数据显示，在成人和儿童患者中，产广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌感染率为15-24%，耐氨基糖苷的革兰氏阴性细菌感染率为5-14%，耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌感染率为5-14%。抗生素耐药对血液恶性肿瘤患者和HCT后患者的总生存率有不利影响。

 

中性粒细胞减少症患者细菌感染的高发率和抗生素耐药性的出现，导致 包括碳青霉烯类在内的广谱抗生素的使用在增加，无论是单药治疗还是联合治疗。为了优化抗生素的使用，一些学会组织为免疫力低下的癌症患者或HCT患者制定了循证指南。不过，这些指南并不是专门针对儿童和青少年的，而他们在一些方面可能与成年患者不同。

 

儿童患者的常见癌症诊断与成人存在差异，因此治疗方案也不同，剂量强度多数较高。此外，儿童的合并症通常比成人少，儿童和成人的造血和免疫恢复情况也不同。此外，许多抗生素对儿童患者的安全性和药代动力学作用还有待观察。所有这些因素对选择和使用抗生素进行感染的预防和治疗产生重要影响。

 

近日，《柳叶刀·肿瘤》刊登了一篇文章，阐述了在第八届欧洲白血病感染共识会议（ECIL-8）上制定的一些建议，聚焦于患有癌症或接受HCT的儿童和青少年患者的抗生素使用。

 

细菌感染的预防

ECIL-8专家组 不建议对淋巴瘤、急性白血病、复发性急性白血病的儿童患者或HCT移植前的中性粒细胞减少症患者 常规进行抗菌预防。

 

发热性中性粒细胞减少症患者的抗菌治疗

ECIL-8专家组建议，最初的经验性抗菌治疗原则为：

1. 建议对 临床稳定的耐药感染风险低的患者，使用（非碳青霉烯类）抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂复合方案，或使用第四代头孢菌素。这类患者包括：没有耐药菌定植及既往感染史的患者，或在耐药病原体发生率较低的机构治疗的患者；对于这些患者，考虑到附带损害和耐药发生风险， 不推荐使用碳青霉烯类药物。

2. 对于 临床不稳定的患者，即使耐药感染的风险很低，也建议使用碳青霉烯类药物，可以同时使用或不使用第二种抗革兰氏阴性菌药物，也可以同时使用或不使用糖肽类药物。

3. 对于有耐药菌定植或曾经感染过耐药革兰氏阴性菌的患者，或在耐药性病原体高发的地方，应根据耐药性检测结果调整经验性抗生素治疗方案。

 

中性粒细胞减少的感染患者的降级治疗策略

1.ECIL-8专家组建议，如果确定了致病的病原体，应根据该致病病原体，用较窄谱的抗生素进行治疗。

2.治疗应以体外药敏试验为指导，包括可获得的最低抑制浓度。

 

有中性粒细胞减少和不明原因发热的患者，临床情况不稳定或以前有耐药病原体定植或感染史患者的降级治疗策略

1.如果患者在发病时临床情况不稳定（例如，有败血症或败血性休克的迹象），并在经验性抗生素治疗后病情稳定，建议 不改变初始治疗方案，即使血液或其他培养物仍为阴性。

 

2.如果患者在发病时临床情况稳定，是根据已知的耐药菌定植或耐药菌感染史选择了经验性抗生素治疗方案，则应在72-96小时后考虑初始治疗方案的降级，包括：

- 如果是联合用药，停用任一氨基糖苷类药物、氟喹诺酮类药物、粘菌素或任何直接针对耐药革兰氏阳性病原体的抗生素；

- 对于最初使用碳青霉烯类药物治疗的患者，改用较窄谱的抗生素（例如，非碳青霉烯类的抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂复合方案）。

 

对不明原因发热、临床情况稳定、以前没有耐药性病原体定植或感染史患者的降级治疗策略

对于不明原因的发热患者（即没有临床或微生物学感染），在静脉注射抗生素≥72小时后，如果患者自发病以来血流动力学稳定，并在24-48小时内不再发热，甚至可以在出现血液学恢复迹象之前，只要对患者进行仔细监测，就可以考虑采取降级治疗：

低风险患者或部分高风险患者可以改用口服抗生素；在低风险患者或部分高风险患者中，停止所有经验性抗生素方案。

 

未来的研究重点

ECIL-8专家组确定了未来研究中需要解决的重点问题。全球范围内出现的 细菌耐药是一个重大问题，迫切需要新的抗生素和治疗方案的出现。幸运的是，抗生素管理已经进入儿科肿瘤学领域，靶向和非靶向的抗菌治疗已经显示出临床获益。

 

需要进行临床试验， 以确定哪些患者的抗菌预防益处超过潜在不良反应，并确定发热性中性粒细胞减少症风险低患者的特征，对这些患者初始进行门诊管理和口服抗菌治疗是可行和安全的。对此， 需要进一步开发和评估用于诊断和监测的血清生物标志物。

 

需要比较不同的降级治疗策略（如改用口服抗生素或停止抗生素治疗）的效果，并对口服抗生素治疗的最佳方案和持续时间进行评估。此外，早期降级策略的安全性和有效性也必须在细菌感染高风险患者中进行评估。

 

参考文献：
Lancet Oncol. 2021;22(6):e270-e280.