Nature重磅 I 诺禾致源项目组：第一个中国前列腺癌队列的基因组及表观组图谱 京东医生 运营 来

(PCa )是全球男性第二常见的癌症。伴随着测序技术的发展，科学家们对前列腺癌展开了多项深入研究，确定了前列腺癌的基因组图谱特征，鉴别出了许多潜在的驱动事件。但目前几乎所有的研究都是基于西方人群进行的，考虑到东西方人群在前列腺癌上潜在的差异，开展大规模的中国人群队列研究，进一步揭示中西方不同人种基因组特征显得尤为重要。

研究背景

2020 年 3 月 25 日，国际顶级期刊 Nature（IF 43.07）在线发表了由海军军医大学长海医院泌尿科孙颖浩教授、高旭教授，美国华盛顿大学王艇教授团队联合诺禾致源研究与合作中心癌症研究部共同完成的关于中国前列腺癌人群特有多组学分子特征的最新研究成果（A genomic and epigenomic atlas of prostate cancer in Asian populations），此次研究是迄今为止较大规模的中国人群前列腺癌队列研究，从多组学层面揭示中国人群前列腺癌特有的分子特征，为中国前列腺癌人群个性化治疗提供了数据支撑和理论依据。

研究内容

本次研究涵盖了 208 例原发性前列腺癌的癌组织和癌旁样本，基于 WGS、WGBS 及 RNAseq 的数据，分别从编码区 SNV/Indel、非编码区 SNV/Indel、CAN、SV、融合基因、甲基化修饰及突变特征多个水平，全面展现了中国前列腺癌基因组和表观基因组图谱（CPGEA）。

主要研究结果

• 与西方人群相比 FOXA1 突变显著富集在中国人群中(41% vs 4%）
• 利用 WGBS 测序获取全基因组甲基化数据，研究分析发现在前列腺癌中，与癌旁相比，整体甲基化水平较低，基因组上的编码区、内含子及重复区域甲基化水平较低，而 5’UTRs 和 CpG 岛区域甲基化水平较高
• 中国特有前列腺癌多组学分子亚型（Subtype A）
• 致癌通路的趋同性

中国特有前列腺癌多组学分子亚型

研究者发现 TCGA 的 7 个亚型都存在于中国队列中，只是占比不同。基于 CNV、转录组数据和基因组甲基化数据多组学分子分型后，将中国前列腺癌队列分为 A-D 四个亚型，其中 B-D 亚型在与西方人群中都有对应关系，而 A 亚型只存在于中国前列腺癌队列，是中国前列腺癌特有亚型。A 亚型主要包含大量的 CNV 突变，包括 RB1、HDAC2 和 ZNF292 基因，也显示出 AR 相关通路基因的高表达，并且具有特异的 ZNF365 突变基因。虽然 FOXA1 突变基因没有显著富集于 A 亚型，但是 60%样本发生 FOXA1 突变。

致癌通路的趋同性

众所周知，即使基因突变的频率不同，基因组改变通常也是集中在一些常见的癌症通路上。因此，研究者选定了 12 个重要的前列腺癌相关通路，来比较中西方队列通路水平的差异性。结果表明，在中西方原发瘤中，通路水平上的突变负荷基本相似，但是相较于原发瘤，转移瘤具有更高的突变负荷。明显差异的是，在中国前列腺癌队列中，虽然 AR 没有发生突变，但是 61%的人群发生了 AR 相关基因突变，而在西方队列中，84%的人群主要是 AR 自身发生突变。研究者也发现了这些通路上的高频非编码突变以及表观遗传学变化。总的来讲，中西方队列具有相同的关键信号通路。

研究结论

尽管上述 12 个重要信号通路可以囊括 85.4%的 CPGEA 患者，但是研究者在中西方人群中并没有发现 1/2A 级的潜在治疗选择，仅有 5.3%的患者存在更低级别的潜在治疗选择。因此，前列腺癌的治疗仍存在巨大的挑战。

未来展望

研究者提供了一个全面的中国人前列腺癌图谱（详见 http://www.cpgea.com），加深了我们对中国人群前列腺癌的认识。中国人群中 FOXA1 基因突变的频率和独特的突变模式进一步强调了研究个体突变的致癌机制以及易感因素的必要性。目前为止，在中西方人群中都缺乏可靶向的基因突变，因此研究者建议未来的研究应集中于了解非编码突变、SVs 和表观突变的致瘤潜力，并进一步转化为治疗干预措施。对这些问题的回答可以改善精准医疗时代的靶向治疗和预防，同时增加全球卫生公平性。

诺禾致源的愿景

为中国肿瘤研究提供全方位的解决方案及技术支撑是诺禾致源一直以来的愿景。多组学、多平台、全方位探究生命的根本，依靠强大、全面的技术平台，提供领先的基因组学解决方案，协助科学家迎接复杂挑战，一直是诺禾致源发展的理念。诺禾致源将会定期举办针对 Nature 解读的系列公开课，期待和肿瘤研究领域的各位专家进行面对面的交流，分享文章背后的故事，探讨癌症的奥秘，为国人的癌症精准医学研究贡献力量。