特殊人群使用肿瘤免疫疗法的疗效和安全性
迄今为止唯一的前瞻性研究(阿特朱单抗治疗泌尿系统肿瘤)发现,与非 AlD 患者(N=962)相比,AlD 患者(N=35)的 irAEs 发生率增加(皮肤病、肝病、内分泌和呼吸系统事件以及 AlD 发作): 46% vs 30%;≥3 级事件的发生率为 14% vs 6%。11%的患者出现 AID 发作,但可以控制,很少导致免疫治疗停药;ORR 为 11% vs 14%。
在一项对 49 篇文献的系统综述中(N=123,主要是黑色素瘤和 NSCLC 患者),50%的患者出现了 AID 发作,34%的患者出现了新的非相关性 irAEs,其中大部分事件可以用皮质类固醇来控制,无需停用免疫治疗。免疫检查点抑制剂在 AID 和非 AID 人群中的临床疗效相似。
总结现有证据来看, 患者本身存在轻度至中度 AID,未必要禁止免疫检查点抑制剂的使用,许多患者(约 60-90%)没有 AID 发作或只是轻度发作,不需要停止免疫治疗,甚至不需要使用皮质类固醇。那些经历过 irAEs 事件或 AID 发作的患者,通常可以通过标准治疗成功地进行管理。
然而,还有很多问题有待解决,例如, 对中度至重度 AID 患者或特别是神经系统 AID 患者,免疫检查点抑制剂治疗的情况还知之甚少。此外,也有过病情严重恶化的报道。因此,需要对这类患者进行个性化的多学科管理。最近发表了一个基于风险的 AID 患者个体化管理策略,主要探讨的是启动免疫治疗之前使用节制激素用药的选择性免疫抑制剂。
艾滋病毒或艾滋病毒/丙型肝炎病毒感染患者
在对 HlV 感染的癌症患者的研究中,发现免疫检查点抑制剂治疗产生了抗肿瘤活性,其安全性与非 HIV 人群中报告的相似,大多数 irAEs 为 1/2 级,没有证据表明免疫重建炎症综合征的发生风险会增加。大多数患者在免疫检查点抑制剂治疗过程中同时进行抗逆转录病毒治疗,对 HlV 病毒负荷或 CD4+T 细胞计数没有明显不利的影响。
关于免疫检查点抑制剂对 HlV 潜伏期的影响,各研究结果并不一致。目前正在有前瞻性研究调查 ICl 治疗的癌症患者中 HIV 感染的免疫学和病毒学特征。总的来说,现有的数据表明, HlV 感染的患者不应排除在免疫检查点抑制剂方案之外,可以在不增加毒性或影响 HlV 控制的情况下取得良好的临床疗效。
同样,在对乙肝/丙肝患者的免疫检查点抑制剂研究中,免疫检查点抑制剂的临床活性和安全性看起来与非感染者相似,包括多种肿瘤类型。迄今为止最大的回顾性研究发现,HBV 再激活/复发率为 5.3%。一些患者在免疫检查点抑制剂治疗中 HCV RNA 有所减少。
免疫缺陷患者,包括移植受者
癌症患者可能同时存在免疫缺陷,例如,皮肤癌患者通常伴有慢性淋巴细胞白血病(CLL),在这些患者中,免疫检查点抑制剂的治疗经验有限。最近一项对不可切除皮肤癌合并血液恶性肿瘤(最常见的是 CLL)患者的回顾性研究中,免疫检查点抑制剂治疗后,黑色素瘤的 ORR 为 31.8%,梅克尔细胞癌为 18.8%,皮肤鳞状细胞癌(SCC)为 26.7%,其生存结局与真实世界中免疫功能正常人群中观察到的结果相似(SCC 除外,其生存结局更差)。免疫检查点抑制剂也是 CLL 患者的一种新兴治疗策略,抗 PD-1 的早期试验提示对 CLL 患者有一定疗效,总体上毒性可接受。
免疫状态低下也可能是长期免疫抑制剂治疗的结果,如移植受者所接受的免疫抑制治疗。此外,考虑到 CTLA-4 和 PD-1 在诱导和维持异体移植耐受中的作用,使用免疫检查点抑制剂可能有打破耐受和增加移植排斥的风险。在异体造血干细胞移植(allo-HSCT)中,免疫检查点抑制剂可能会增强异体 T 细胞反应,增强移植物的抗肿瘤效果,但也可能增加移植物抗宿主疾病(GVHD)的发生风险。
实体器官移植受者使用免疫检查点抑制剂的经验主要来自对病例报告的分析,其中最大的是对 83 个病例(黑色素瘤、肝细胞癌、皮肤 SCC)的系统综述,这些病例主要接受抗 PD-(L)1 治疗(73.5%)。结果显示, 异体移植排斥率为 39.8%(肾脏 43.4%,肝脏 37.5%,心脏 16.7%)。这导致 71%的病例出现了终末期器官衰竭(肾脏 72.7%,肝脏 75.0%,心脏 0%);ORR 为 27.7%。
与基于 CTLA-4 的方案相比,基于 PD-(L)1 方案的风险更高,但未达到统计学意义。在对 64 名免疫检查点抑制剂治疗的移植受体(主要是黑色素瘤、肝细胞癌、肺癌)进行的第二项大型系统综述中, 41%的患者出现了排斥移植反应。该人群的 ORR 为 36%,治疗缓解者和非缓解者的移植排斥率相似(36% vs 35%)。
移植排斥的主要风险因素尚不清楚,有研究显示,使用除类固醇以外的≥1 种免疫抑制剂、移植后时间较长(>8 年)、既往没有排斥病史,移植排斥风险较低。目前还不清楚哪种免疫抑制剂治疗能充分降低排斥风险而又不明显降低免疫检查点抑制剂的活性。
由于透析是肾移植失败后的一种选择,在这种情况下,只要患者充分了解可能的肾衰竭风险和影响,使用免疫检查点抑制剂治疗是可行的。然而, 如果患者无法接受移植排斥和透析风险,就不应该使用抗 PD-1 药物。不幸的是,在肝脏或心脏异体移植失败的情况下,不存在其他备选方案,因此不建议对患者进行抗 PD-1 治疗。